สงครามช้างเผือก เป็นสงครามก่อนการเสียกรุงศรีอยุธยาครั้งที่หนึ่ง สงครามมีสาเหตุมาจาก ในปีพ.ศ. 2106 พระเจ้าบุเรงนอง ทรงส่งเครื่องราชบรรณาการมาถวายสมเด็จพระมหาจักรพรรดิเพื่อทูลขอ ช้างเผือก 2 เชือก เนื่องจากกรุงศรีอยุธยาในขณะนั้นมีช้างเผือกอยู่ทั้งหมด 7 เชือก ฝ่ายขุนนางจึงมีความเห็นเป็นสองฝ่าย ฝ่ายหนึ่งต้องการให้ส่งช้างเผือกไปถวายแก่พระเจ้าบุเรงนองเพื่อหลีกเลี่ยงสงคราม ส่วนอีกฝ่าย อันได้แก่พระราเมศวร พระยาจักรี พระสุนทรสงครามไม่เห็นด้วยกับการส่งช้างเผือกไป เนื่องจากจะเป็นการอ่อนข้อให้หงสาวดี[1]ในที่สุดสมเด็จพระมหาจักรพรรดิก็ทรงมีพระบรมราชโองการไม่ประทานช้างเผือก แล้วมีพระราชสาสน์ตอบกลับไปดังนี้ "ช้างเผือกย่อมเกิดสำหรับบุญบารมีของพระเจ้าแผ่นดินผู้เป็นเจ้าของ เมื่อพระเจ้าหงสาวดีได้บำเพ็ญธรรมให้ไพบูรณ์คงจะได้ช้างเผือกมาสู่บารมีเป็นมั่นคงอย่าได้ทรงวิตกเลย"และรับสั่งให้เตรียมไพร่พลพร้อมรับศึกอย่างเข้มแข็ง ทางฝ่ายพระเจ้าบุเรงนองได้ยกทัพรวมพลที่เมืองเมาะตะมะ จัดทัพใหญ่ออก เป็น 5 ทัพ มีเจ้าเมืองเชียงใหม่ควบคุมกองเรือเสบียง ล่องลงมาถึงเมืองตาก รวมไพล่พลเป็นจำนวนประมาณ 500,000 คน ส่วนทางอยุธยาได้เตรียมพลพร้อมรบและเรือรบจำนวนมาก เพื่อป้องกันการโจมตีจากทัพหลวงของหงสาวดีทางด่านเจดีย์สามองค์ แต่เหตุการณ์ไม่เป็นดังที่คาดไว้ กองทัพพม่ากลับยกทัพมาทางด่านแม่ละเมา และเข้าตีกำแพงเพชรจนชนะ แล้วแยกทัพไปตีสุโขทัย เนื่องด้วยทางสุโขทัยมีกำลังน้อยกว่ามากแต่ก็สู้รบอย่างเต็มความสามารถ แต่ท้ายที่สุดก็ถูกพม่ายึดเมืองได้สำเร็จ จากนั้นพม่าจึงล้อมเมืองพิษณุโลก พระมหาธรรมราชาก็ต่อสู้เต็มความสามารถเช่นกัน แต่เกิดไข้ทรพิษขึ้นในเมืองและเสบียงอาหารก็หมดจึงยอมจำนน หลังจากที่พม่าได้หัวเมืองฝ่ายเหนือแล้วจึงบังคับให้พระมหาธรรมราชาและเจ้าเมืองถือน้ำกระทำสัตย์ให้อยู่ใต้บังคับของพม่า พร้อมทั้งสั่งให้ยกทัพตามลงมาเพื่อตีกรุงศรีอยุธยาด้วย[2]ในเวลาต่อมา กองทัพพม่าก็ยกมาประชิดเขตเมืองใก้ลทุ่งลุมพลีพระมหาจักรพรรดิทรงให้กองทัพบก กองทัพเรือ ระดมยิงใส่พม่าเป็นสามารถ แต่สู่ไม่ได้จึงถอย ทางพม่าจึงยึดได้ป้อมพระยาจักรี (ทุ่งลุมพลี) ป้อมจำปา ป้อมพระยามหาเสนา (ทุ่งหันตรา) แล้วล้อมกรุงศรีอยุธยาอยู่นาน พระมหาจักรพรรดิทรงเห็นว่าพม่ามีกำลังมาก การที่จะออกไปรบเพื่อเอาชัยคงจะยากนัก จึงทรงสั่งให้เรือรบนำปืนใหญ่ล่องไปยิงทหารพม่าเป็นการถ่วงเวลาให้ เสบียงอาหารหมดหรือเข้าฤดูน้ำหลากพม่าคงจะถอยไปเอง แต่พม่าได้เตรียมเรือรบ และปืนใหญ่มาจำนวนมากยิงใส่เรือรบไทยพังเสียหายหมด แล้วตั้งปืนใหญ่ยิงเข้ามา ในพระนครทุกวัน ถูกชาวบ้านล้มตาย บ้านเรือน วัด เสียหายมาก ทางพระเจ้าบุเรงนองจึงมีพระราชสาสน์มาว่า จะรบต่อไปหรือยอมเป็นไมตรี เนื่องด้วยทางไทยเสียเปรียบมาก พระมหาจักรพรรดิจึงทรงยอมเป็นไมตรี ทำให้ฝ่ายไทยต้องเสียช้างเผือกจาก 2 เชือก เป็น 4 เชือก และทุกปีต้องส่งช้างให้ 30 เชือก พร้อมเงิน 300 ชั่ง จับตัวพระยาจักรี พระราเมศวร และ พระสมุทรสงคราม ไปเป็นตัวประกัน นอกจากนี้ยังจะขอเก็บภาษีอากรจากเมืองมะริดที่ขึ้นกับไทยอีกด้วย ขณะนั้นสมเด็จพระนเรศวรทรงพระชมมายุได้ 9 พรรษาถูกนำเสด็จไปประทับที่กรุงหงสาวดีเพื่อเป็นองค์ประกันด้วย[3]