รัชกาลพระเจ้าไชยเชษฐาธิราชมหาราช นับได้ว่าเป็นสมัยหนึ่งของประวัติศาสตร์ลาวที่มีความรุ่งเรืองมากท่ามกลางวิกฤตการณ์ที่เกิดขึ้นรอบด้าน ชาวลาวล้วนนับถือพระองค์ว่าทรงเป็นมหาราชและทรงเป็นวีรกษัตริย์พระองค์สำคัญในประวัติศาสตร์ลาว พระองค์ได้ทรงประกอบพระราชกรณียกิจต่าง ๆ ที่สำคัญไว้หลายประการ โดยเฉพาะด้านพระพุทธศาสนาซึ่งได้รับการทำนุบำรุงอย่างกว้างขวาง โปรดให้มีการสร้างและบูรณะปูชนียสถานในพระพุทธศาสนาหลายแห่ง เช่น ทรงสร้างหอพระแก้วเพื่อประดิษฐานพระแก้วมรกตอันได้ทรงอัญเชิญมาจากอาณาจักรล้านนา และทรงสร้างพระเจดีย์โลกจุฬามณี (พระธาตุหลวง) ที่นครเวียงจันทน์ ทรงสถาปนาพระธาตุศรีสองรักร่วมกับอาณาจักรอยุธยาที่เมืองด่านซ้าย ทรงปฏิสังขรณ์พระธาตุพนมที่เมืองนคร (นครพนม) เป็นต้น

ในระยะเวลานี้เองที่อาณาจักรตองอูในรัชสมัยพระเจ้าบุเรงนองมีกำลังที่เข้มแข็งและทรงอิทธิพลอย่างมาก และพยายามจะขยายอาณาจักรมาทางทิศตะวันออก พระองค์จึงโปรดให้มีการย้ายราชธานีจากหลวงพระบางมาอยู่ที่นครเวียงจันทน์เพื่อหลีกเลี่ยงอำนาจอาณาจักรตองอูในปี พ.ศ. 2103 และพระราชทานนามราชธานีแห่งใหม่นี้ว่า "พระนครจันทบุรีศรีสัตนาคนหุตอุตตมราชธานี" ทั้งยังทรงสร้างสัมพันธไมตรีกับสมเด็จพระมหาจักรพรรดิแห่งกรุงศรีอยุธยาเพื่อเป็นกำลังในการต่อต้านพม่าซึ่งเป็นศัตรูร่วมกัน

ในปี พ.ศ. 2107 ทัพพม่าได้ติดตามจับกุมขุนนางล้านนาเชียงใหม่มาถึงเวียงจันทน์ และสามารถตีกรุงเวียงจันทน์ได้ในขณะที่พระเจ้าไชยเชษฐาธิราชไม่ได้ประทับอยู่ในพระนคร พร้อมทั้งกวาดต้อนชาวเมืองและเชื้อพระวงศ์ชั้นสูงกลับไปยังพม่าเป็นจำนวนมาก รวมถึงเจ้ามหาอุปราชศรีวรวงษา พระราชอนุชาของพระเจ้าไชยเชษฐาธิราช แล้วจึงถอยทัพกลับไป พระองค์ทรงคุมแค้นอยู่มาก เมื่อฝ่ายอยุธยาขอความช่วยเหลือให้ช่วยรบพม่าในช่วงปี พ.ศ. 2110 – 2112 พระองค์จึงทรงส่งกองทัพไปช่วยเหลืออยุธยาแต่ไม่สำเร็จเนื่องจากถูกฝ่ายพม่าและพระมหาธรรมราชาเมืองพิษณุโลกซ้อนกลจนแตกพ่าย หลังอาณาจักรตองอูพิชิตกรุงศรีอยุธยาได้แล้วพระเจ้าบุเรงนองจึงทรงส่งกองทัพมาปราบปรามล้านช้างแต่ไม่สำเร็จ เนื่องจากพระเจ้าไชยเชษฐาได้ทรงนำกองทัพและชาวเมืองหลบภัยในป่าและคอยลอบโจมตีกองทัพพม่าอยู่เนือง ๆ จนกองทัพพม่าต้องถอนกำลังกลับไป

ลุถึงปี พ.ศ. 2114 พระเจ้าไชยเชษฐาธิราชได้เสด็จออกปราบกบฏ ณ เมืองรามรักโองการ (เชื่อกันว่าอยู่ในพื้นที่แขวงอัตตะปือในปัจจุบัน) แล้วสูญหายไปในศึกนั้น ในเวลานั้นพระองค์มีพระราชโอรสพระองค์เดียวคือพระหน่อแก้วกุมาร ซึ่งประสูติจากบาทบริจาริกาผู้เป็นธิดาของพระยาแสนสุรินทร์ลือชัย และเพิ่งประสูติได้ไม่นาน