ความพยายามป้องกันอาจมีผลลดอัตราความซึมเศร้าได้ในระหว่าง 22-38%[156]การรับประทานปลาเป็นจำนวนมากอาจจะลดความเสี่ยงด้วย[157]

การแทรกแซงทางพฤติกรรม เช่น interpersonal therapy หรือการบำบัดโดยการปรับเปลี่ยนความคิดและพฤติกรรม (cognitive behavioral therapy) ได้ผลในการป้องกันการเกิดโรคอีก[156][158][159]เพราะว่าการแทรกแซงเช่นนี้ดูเหมือนจะมีผลมากที่สุดเมื่อทำตัวต่อตัวหรือกับกลุ่มเล็ก ๆ จึงมีการเสนอว่าวิธีที่มีประสิทธิภาพที่สุดในการเข้าถึงบุคคลกลุ่มใหญ่ ๆ ก็โดยผ่านทางอินเทอร์เน็ต[160]

แต่ว่า งานวิเคราะห์อภิมานก่อนหน้านี้พบว่า โปรแกรมป้องกันที่ช่วยเพิ่มทักษะมีผลดีกว่าโปรแกรมทางพฤติกรรมโดยทั่วไป และพบว่า โปรแกรมทางพฤติกรรมไม่ได้ผลโดยเฉพาะต่อคนสูงอายุ ซึ่งเป็นกลุ่มบุคคลโดยเฉพาะที่โปรแกรมสนับสนุนทางสังคมได้ผลดีนอกจากนั้นแล้ว โปรแกรมที่ช่วยป้องกันความซึมเศร้าดีที่สุดต้องอาศัยการพบกับผู้รักษาพยาบาลอย่างน้อย 8 ครั้ง แต่ละครั้งใช้เวลา 60-90 นาที เป็นโปรแกรมที่ออกแบบดีมีคุณภาพสูง รายงานอัตราการลดจำนวนของผู้ร่วมการทดลอง (attrition rate) และมีวิธีการแทรกแซงที่กำหนดอย่างชัดเจน[161]

กระทรวงสาธารณสุขของประเทศเนเธอร์แลนด์ให้บริการแทรกแซงเพื่อป้องกัน เช่น คอร์สที่เรียกว่า "Coping with Depression (การรับมือกับความซึมเศร้า)" (ตัวย่อย CWD) สำหรับบุคคลที่ซึมเศร้าระดับยังไม่ถึงเกณฑ์ (sub-threshold)เป็นคอร์สที่อ้างว่า สำเร็จประโยชน์มากที่สุดในการให้การศึกษาเกี่ยวกับจิตใจเพื่อป้องกันและรักษาโรคซึมเศร้า (ทั้งเพราะว่าสามารถปรับใช้กับกลุ่มต่าง ๆ และเพราะว่าได้ผลดี) โดยลดความเสี่ยงประมาณ 38% สำหรับโรคซึมเศร้า และเป็นการบำบัดที่มีประสิทธิผลเทียบกับจิตบำบัดประเภทอื่น ๆ[158][162]