ความคิดของคนในเรื่องความซึมเศร้าต่างกันมาก ทั้งภายในและภายนอกวัฒนธรรมเดียวกันผู้วิจารณ์คนหนึ่งกล่าวว่า "เนื่องจากไม่มีความแน่นอนทางวิทยาศาสตร์ ประเด็นอภิปรายเกี่ยวกับความซึมเศร้าจึงกลายเป็นเรื่องภาษาคำที่เราใช้เรียก ไม่ว่าจะเป็น 'โรค' 'ความผิดปกติ' 'สภาวะจิต' มีผลต่อวิธีการที่เรามอง วินิจฉัย และรักษามัน"[300]มีความเห็นระหว่างวัฒนธรรมที่ต่าง ๆ กันว่า ความซึมเศร้าแค่ไหนจึงควรพิจารณาว่าเป็นโรคที่จำเป็นต้องได้รับการรักษาพยาบาลจากมืออาชีพหรือว่าเป็นแค่ตัวชี้อะไรอย่างอื่นเช่น ความจำเป็นที่จะต้องแก้ปัญหาสังคมหรือปัญหาทางศีลธรรม เป็นผลของความไม่สมดุลทางร่างกาย หรือว่าเป็นตัวสะท้อนให้เห็นความแตกต่างระหว่างบุคคลในความเข้าใจเรื่องความทุกข์ที่อาจจะเสริมความรู้สึกว่าทำอะไรไม่ได้และเสริมความยากลำบากทางอารมณ์[301][302]

การวินิจฉัยโรคนี้สามัญน้อยกว่าในบางประเทศ เช่น ในประเทศจีนโดยอ้างว่า คนจีนตามวัฒนธรรมจะปฏิเสธว่ามีความซึมเศร้าหรือจะแสดงอาการเป็นโรคทางกาย (Somatization) แม้ว่าตั้งแต่ต้นคริสต์ทศวรรษ 1980 การปฏิเสธในเรื่องนี้อาจจะเปลี่ยนไปแล้วอย่างสำคัญ[303]หรือโดยอีกนัยหนึ่ง อาจจะเป็นได้ว่าวัฒนธรรมตะวันตกเปลี่ยนแนวคิดและยกสถานะการแสดงความทุกข์บางอย่างของมนุษย์ให้เป็นโรคศาสตรายจารย์ชาวออเสตรเลียคนหนึ่ง (Gordon Parker) และนักวิชาการอื่น ๆ ได้อ้างว่า แนวคิดชาวตะวันตกเกี่ยวกับความซึมเศร้าเปลี่ยนความเศร้าหรือความทุกข์ธรรมดา ให้กลายเป็นเรื่องทางการแพทย์[304][305]และโดยนัยเดียวกัน จิตแพทย์ชาวฮังการี-อเมริกัน (Thomas Szasz) และนักวิชาการอื่น ๆ ก็อ้างว่า ความซึมเศร้าเป็นโรคโดยอุปลักษณ์ที่ไม่ควรพิจารณาว่าเป็นโรคจริง ๆ[306]นอกจากนั้นก็ยังมีความเป็นห่วงว่า DSM และจิตเวชแบบ descriptive ที่ใช้คู่มือนี้ มักจะทำสิ่งที่เป็นนามธรรม เช่นความซึมเศร้า ให้เป็นสิ่งที่มีตัวตน ซึ่งความจริงอาจเป็นเรื่องที่สังคมบัญญัติขึ้นเพียงเท่านั้น[307]นักจิตวิทยาแบบ Archetypal ชาวอเมริกันคนหนึ่ง (James Hillman) เขียนไว้ว่า ความซึมเศร้าอาจจะดีต่อวิญญาณ (soul) เพราะว่า "มันนำมาซึ่งที่หลบซ่อน ข้อจำกัด จุดสนใจ ความสำคัญ น้ำหนัก และการทำอะไรไม่ได้ที่ให้เกิดความถ่อมตน"[308]และอ้างว่า การพยายาบำบัดกำจัดความซึมเศร้าเป็นแนวคิดเดียวกับการคืนพระชนม์ของพระเยซู แต่มีผลที่ไม่ต้องการคือการทำสภาพวิญญาณของบุคคลให้กลายเป็นปีศาจ/ผู้ร้าย

บุคคลที่มีชื่อเสียงในประวัติศาสตร์บ่อยครั้งไม่ค่อยอยากจะพูดถึงหรือหาวิธีรักษาโรคซึมเศร้าเพราะมองว่าเป็นมลทินทางสังคม หรือไม่รู้ว่าเป็นโรคและสามารถรักษาได้อย่างไรก็ดี การวิเคราะห์ตีความจดหมาย บทความ งานศิลป์ ข้อเขียนต่าง ๆ จากเพื่อน ๆ หรือครอบครัวของบุคคลเหล่านั้น ทำให้อนุมานได้ว่า บุคคลเหล่านั้นมีความซึมเศร้าในรูปแบบบางอย่างเช่น อดีตประธานาธิบดีสหรัฐอเมริกา อับราฮัม ลินคอล์น[309]

มีการถกกันมานานแล้ว่า ความผิดปกติทางประสาทและทางอารมณ์บางอย่างอาจมีส่วนให้เกิดความคิดสร้างสรรค์ ซึ่งเป็นแนวคิดที่มีมาตั้งแต่สมัยอาริสโตเติล[310][311]วรรณกรรมอังกฤษให้ตัวอย่างหลายอย่างที่ผู้เขียนพินิจพิจารณาถึงความซึมเศร้าของตน[312]นักเขียนซามูเอล จอห์นสันใช้คำว่า "the black dog" (หมาดำ) ในคริสต์ทศวรรษ 1780[313]ซึ่งต่อมาอดีตนายกรัฐมนตรีเซอร์วินสตัน เชอร์ชิลทำให้เป็นคำที่นิยม[313]

มลทินทางสังคมเกี่ยวกับโรคซึมเศร้าเป็นเรื่องทั่วไป การได้ติดต่อกับบริการทางสุขภาพจิตช่วยลดความรู้สึกเช่นนี้เพียงแค่เล็กน้อยความเห็นของมวลชนเกี่ยวกับวิธีรักษาต่างอย่างยิ่งจากมืออาชีพในการรักษาพยาบาลคือ สาธารณชนเชื่อว่าการรักษาทางเลือกได้ผลดีกว่าการให้ยา ซึ่งถูกมองในแง่ลบ[314]ในสหราชอาณาจักร ราชวิทยาลัยจิตแพทย์และราชวิทยาลัยแพทย์ทั่วไปได้รณรงค์ (Defeat Depression) เป็นเวลา 5 ปี เพื่อให้การศึกษาแก่สาธารณชนและลดมลทินทางสังคมในระหว่างปี 1992-1996[315]แต่งานศึกษาที่ทำภายหลังพบทัศนคติที่เปลี่ยนไปในทางบวกเพียงแค่เล็กน้อยเกี่ยวกับความซึมเศร้าและการรักษา[316]