โรคซึมเศร้าบ่อยครั้งจะหายเองไม่ว่ารักษาหรือไม่คนไข้นอกที่ยังรอหมออยู่จะลดอาการ 10-15% ภายใน 2-3 เดือน โดยมีประมาณ 20% ที่ไม่ผ่านเกณฑ์โรคซึมเศร้าอีกต่อไป[251]ระยะเวลามัธยฐานของคราวแสดงออกอยู่ที่ประมาณ 23 อาทิตย์ โดยมีอัตราการฟื้นตัวสูงสุดในช่วง 3 เดือนแรก[252]

งานวิจัยพบว่า 80% ของบุคคลที่เกิดคราวแสดงออกของโรคเป็นครั้งแรกจะประสบกับคราวแสดงออกอีกอย่างน้อย 1 ครั้งในชีวิต[253]โดยมีคราวแสดงออกเฉลี่ยตลอดชีวิตที่ 4 ครั้ง[254]งานศึกษากลุ่มประชากรทั่วไปงานอื่น ๆ แสดงว่า ประมาณครึ่งหนึ่งที่มีคราวแสดงออกจะฟื้นตัว (ไม่ว่าจะได้การรักษาหรือไม่) และไม่เป็นอีก ส่วนอีกครึ่งหนึ่งจะมีคราวแสดงออกอย่างน้อยอีก 1 ครั้ง และ 15% ในครึ่งหนึ่งนั้นจะมีคราวแสดงออกซ้ำ ๆ[255]งานศึกษาที่ได้คนไข้ในโรงพยาบาล (inpatient) แสดงการฟื้นตัวที่น้อยกว่าและการเกิดซ้ำที่สูงกว่า ในขณะที่งานศึกษาในคนไข้นอก (outpatient) แสดงว่า เกือบทั้งหมดฟื้นสภาพ โดยมีระยะคราวแสดงออกของโรคเฉลี่ยที่ 11 เดือน90% ของคนที่เป็นแบบรุนแรงหรือประกอบกับโรคจิต (psychotic) ผู้โดยมากจะผ่านเกณฑ์ว่ามีความผิดปกติทางจิต (mental disorder) อื่น ๆ อีกด้วย จะประสบอาการซ้ำ ๆ[256][257]

การเกิดซ้ำมีโอกาสสูงขึ้นถ้าอาการไม่หายทั้งหมดหลังจากรักษาแนวทางการรักษาปัจจุบันแนะนำให้ให้ยาแก้ซึมเศร้าต่อ 4-6 เดือนหลังจากบรรเทาเพื่อป้องกันการเกิดโรคอีก (relapse)หลักฐานจากการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) แสดงว่า การให้ยาต่อไปหลังจากฟื้นสภาพสามารถลดโอกาสเกิดโรคอีกถึง 70% (41% เกิดโรคอีกถ้าใช้ยาหลอก เทียบกับ 18% ถ้าใช้ยาแก้ซึมเศร้า)ผลป้องกันอาจจะดำรงอยู่นานอย่างน้อย 36 เดือนที่ใช้ยาเพื่อดำรงสภาพ[258]

บุคคลที่ประสบกับคราวแสดงออกของโรคแบบซ้ำ ๆ จำเป็นต้องรักษาต่อไปเรื่อย ๆ เพื่อป้องกันการซึมเศร้าที่รุนแรงขึ้นแบบระยะยาวในบางกรณี อาจจะต้องทานยาเป็นระยะเวลาหนึ่งหรือตลอดชีวิต[259]

ผลที่แย่สัมพันธ์กับการรักษาที่ไม่ถูกต้อง, อาการรุนแรงเบื้องต้นที่ประกอบด้วยวิกลจริต (psychosis), อายุน้อยเมื่อเกิดโรค, มีประวัติมาก่อน, ยังไม่หายดีหลังการรักษา 1 ปี, มีโรคทางกายหรือทางใจที่รุนแรงอยู่แล้ว, และปัญหาในครอบครัว[260]

คนซึมเศร้ามีการคาดหมายคงชีพ (life expectancy) ที่ต่ำกว่าคนอื่น ๆ ส่วนหนึ่งก็เพราะเสี่ยงต่อการฆ่าตัวตาย[261]แต่ว่า พวกเขาก็ยังมีอัตราการตาย (mortality rate) ที่สูงกว่าเพราะเหตุอื่น ๆ อีกด้วย[262]เพราะเสี่ยงต่อโรคอื่น ๆ มากขึ้น เช่น โรคหัวใจ[263]คนอาจถึง 60% ที่ฆ่าตัวตายมีความผิดปกติทางอารมณ์ เช่น โรคซึมเศร้า และความเสี่ยงจะสูงเป็นพิเศษถ้าบุคคลนั้นรู้สึกหมดหวังอย่างรุนแรง หรือมีทั้งโรคซึมเศร้าและความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบก้ำกึ่ง (BPD)[5]ความเสี่ยงตลอดชีพของการฆ่าตัวตายในบุคคลที่ได้วินิจฉัยว่าเป็นโรคซึมเศร้าในสหรัฐอเมริกาอยู่ที่ประมาณ 3.4% ซึ่งเป็นค่าเฉลี่ยของตัวเลขที่ห่างกันมาก 2 ตัวคือ 7% สำหรับชายและ 1% สำหรับหญิง[264](แม้ว่าหญิงจะพยายามฆ่าตัวตายบ่อยครั้งมากกว่าชาย)[265]แต่ว่า ค่าประเมินนี้ก็ยังน้อยกว่าค่าที่เคยยอมรับกันมาก่อนในอดีตที่ 15% ซึ่งเป็นค่าที่อนุมานจากงานศึกษาคนไข้ในโรงพยาบาล[266]

ความซึมเศร้าบ่อยครั้งสัมพันธ์กับความว่างงานและความยากจน[267]โรคเป็นภาระโรค (disease burden คือ ผลของปัญหาสุขภาพที่วัดโดยค่าใช้จ่าย อัตราการตาย ความเจ็บป่วย และอื่น ๆ ) ที่ใหญ่ที่สุดในทวีปอเมริกาเหนือและในประเทศที่มีรายได้สูงอื่น ๆ และเป็นเหตุอันดับ 4 ทั่วโลกองค์การอนามัยโลกพยากรณ์ว่า จะเป็นภาระโรคอันดับ 2 ทั่วโลกต่อจากเอชไอวีในปี 2573[268]ในประเทศไทย เป็นโรคที่สร้างภาระโรค (DALY) ในระดับท๊อป 10 โดยเป็นอันดับ 1 ในหญิง และอันดับ 4 ในชาย[7]ความล่าช้าหรือการไม่สรรหาการรักษาหลังจากการเกิดโรคอีก หรือถ้าไม่ให้การรักษา เป็นอุปสรรคสำคัญในการลดความพิการที่เกิดจากโรค[269]