ปัจจุบันเชื่อว่า สาเหตุของความผิดปกติทางอารมณ์นั้นมีได้หลายสาเหตุ ซึ่งโดยรวม ๆ อาจแบ่งออกได้เป็น

• ปัจจัยทางชีวภาพ ได้แก่ ความผิดปกติของสารสื่อประสาทในสมอง, ความผิดปกติของระบบฮอร์โมนต่าง ๆ ในร่างกาย, ความผิดปกติของการทำงานในส่วนต่าง ๆ ของสมองที่เกี่ยวกับการควบคุมอารมณ์
• ปัจจัยทางจิตสังคม เช่น การไม่สามารถปรับตัวเข้ากับความเครียด หรือกับปัญหาต่าง ๆ ภายในชีวิตได้ ก็สามารถกระตุ้นให้เกิดความผิดปกติทางอารมณ์ขึ้นมาได้เช่นกัน อย่างไรก็ตาม ปัจจัยทางสังคมไม่ใช่สาเหตุของโรค แต่อาจเป็นตัวกระตุ้นให้โรคแสดงอาการได้
• ปัจจัยทางพันธุศาสตร์ ขณะนี้ เรายังไม่ทราบรูปแบบของการถ่ายทอดผ่านยีนที่ชัดเจนของโรคไบโพลาร์ แต่จากการศึกษาพบว่าสามารถพบโรคนี้ได้บ่อยขึ้นในครอบครัวที่มีผู้ป่วยเป็นโรคมากกว่าในประชากรทั่วไป

เหตุของโรคน่าจะต่าง ๆ กันระหว่างบุคคล และกลไกของโรคที่แน่นอนก็ยังไม่ชัดเจน[46]ยีนเชื่อว่ามีอิทธิพล 60-80% ต่อความเสี่ยงการเกิดโรคซึ่งแสดงว่ากรรมพันธุ์เป็นองค์ที่สำคัญ[43]ความสืบทอดได้ทางกรรมพันธุ์ของโรคสเปกตรัมอารมณ์สองขั้ว (bipolar spectrum disorder) ประเมินว่าอยู่ที่ 0.71[47]งานศึกษาในแฝดเหมือนที่จำกัดเพราะมีขนาดตัวอย่างน้อย แสดงว่ายีนมีอิทธิพลสำคัญ แต่สิ่งแวดล้อมก็สำคัญด้วยสำหรับโรคประเภทที่ 1 อัตราที่แฝดเหมือน (มียีนเดียวกัน) ทั้งสองจะมีโรค ประเมินว่าอยู่ที่ 40% เทียบกับแฝดต่างไข่ที่ 5%[21][48]เมื่อรวมโรคประเภทที่ 1 ประเภทที่ 2 และโรคไซโคลไทเมีย ก็จะได้อัตราที่ 42% และ 11% ตามลำดับ (แฝดเหมือน แฝดต่างไข่)[47]อัตราของโรคประเภทที่ 2 โดยไม่รวมประเภทที่ 1 จะต่ำกว่า คือ อัตราของโรคประเภทที่ 2 อย่างเดียวอยู่ที่ 23% และ 17% และอัตราของโรคประเภทที่ 2 บวกโรคไซโคลไทเมียอยู่ที่ 33% และ 14% อัตราที่ต่ำกว่าเช่นนี้อาจสะท้อนถึงภาวะวิวิธพันธุ์ทางพันธุกรรมที่สูงกว่าโดยเปรียบเทียบของโรคประเภทที่ 2[47]ัโรคอารมณ์สองขั้ว (BPD) มีเหตุเกิดโรคที่คาบเกี่ยวกับโรคซึมเศร้า (unipolar depression)ถ้าแฝดคนหนึ่งเป็นโรค BPD แฝดอีกคนหนึ่งจะมีอัตราเป็นโรค BPD หรือ UPD ที่ 67% และ 19% ตามลำดับ (แฝดเหมือน แฝดต่างไข่)[7]การมีโรคเหมือนกันที่ค่อนข้างต่ำระหว่างแฝดต่างไข่ที่โตมาร่วมกันแสดงว่า ปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมในครอบครัวมีอิทธิพลจำกัด อย่างไรก็ดี การตรวจจับผลเช่นนี้ได้ก็จำกัดเช่นกันเพราะขนาดตัวอย่างน้อย[47]ฮอร์โมนเพศหญิงคือเอสโตรเจน พบว่าสัมพันธ์กับโรคนี้[49][50]

ทางพันธุกรรม

การศึกษาทางพันธุกรรมเกี่ยวกับพฤติกรรม (behavioral genetics) แสดงว่า บริเวณโครโมโซมและยีนแคนดิเดต (candidate gene) เป็นจำนวนมากสัมพันธ์กับความอ่อนแอต่อโรค โดยยีนแต่ละยีนจะมีผลน้อยจนถึงปานกลาง[43]ความเสี่ยงโรคจะถึงเกือบ 10 เท่าสำหรับญาติใกล้ชิด (พ่อแม่ลูก) ของคนไข้เมื่อเทียบกับกลุ่มประชากรทั่วไปเช่นเดียวกัน ความเสี่ยงโรคซึมเศร้าสำหรับญาติใกล้ชิดของคนไข้โรคอารมณ์สองขั้วจะเป็น 3 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มประชากรทั่วไป[21]แม้ลำดับยีนที่สืบทอดร่วมกัน (genetic linkage)[upper-alpha 1]ชุดแรกจะพบสำหรับอาการฟุ้งพล่านตั้งแต่ปี 1969[51]แต่งานศึกษาเช่นนี้ก็ให้ผลไม่คงเส้นคงวา[21]งานศึกษาความสัมพันธ์ทั่วจีโนม (GWAS) ขนาดใหญ่ที่สุดไม่พบโลคัสใด ๆ โดยเฉพาะที่มีผลมาก ซึ่งเสริมแนวคิดว่า ไม่ใช่แค่ยีนเดียวที่มีผลต่อโรคนี้ในกรณีโดยมาก[52]ภาวะพหุสัณฐานในยีน BDNF, DRD4, DAO และ TPH1 บ่อยครั้งสรุปว่าสัมพันธ์กับโรคนี้ โดยเบื้องต้นงานวิเคราะห์อภิมานก็สรุปอย่างเดียวกัน แต่ต่อมาล้มเหลวเมื่อแก้ปัญหาบางอย่างที่มีในงานศึกษา (คือ multiple testing)[53]เทียบกับภาวะพหุสัณฐานสองอย่างในยีน TPH2 ที่งานวิเคราะห์อภิมานระบุว่าสัมพันธ์กับโรคจริง ๆ[54]

เพราะผลที่ไม่คงเส้นคงวาของงานศึกษา GWAS งานศึกษาหลายงานจึงใช้วิธีวิเคราะห์ SNP คือวิเคราะห์ผลของภาวะพหุสัณฐานของนิวคลีโอไทด์เดี่ยว ๆ ในวิถีทางชีวภาพ (biological pathways)[upper-alpha 2]วิถีที่สัมพันธ์กับโรคนี้ซึ่งงานศึกษาเหล่านี้ให้หลักฐานรวมทั้ง CRH signaling, cardiac β-adrenergic signaling, phospholipase C signaling, glutamate receptor signaling[55],cardiac hypertrophy signaling, Wnt signaling, notch signaling[56]และ endothelin 1 signalingในบรรดายีน 16 ยีนที่งานเหล่านี้ได้ระบุ งานศึกษาคนไข้หลังเสียชีวิตได้พบยีน 3 ยีนที่ผิดปกติในส่วน dorsolateral prefrontal cortex ของสมองคือ CACNA1C, GNG2 และ ITPR2[57]

สิ่งที่ค้นพบชี้ไปที่ภาวะวิวิธพันธุ์ (heterogeneity) คือเป็นยีนต่าง ๆ กันที่ก่อโรคในครอบครัวต่าง ๆ[58]งานศึกษาความสัมพันธ์ทั่วจีโนมได้พบความสัมพันธ์ที่มีกำลังของโรคกับ SNP หลายรูปแบบ รวมทั้งยีนแปรของ CACNA1C, ODZ4 และ NCAN[43][52]

โรคสัมพันธ์กับการแสดงออกที่ลดลงของเอนไซม์ซ่อมดีเอ็เอโดยเฉพาะ ๆ และเพิ่มความเสียหายต่อดีเอ็นเอเพราะออกซิเดชั่น[59]

พ่อที่อายุมากสัมพันธ์กับโอกาสเสี่ยงโรคนี้ในบุตรที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเข้ากับสมมติฐานว่า ยีนกลายพันธุ์เพิ่มขึ้น[60]

ทางสิ่งแวดล้อม

ปัจจัยทางจิตสังคมมีบทบาทสำคัญต่อการเกิดและวิถีการดำเนินของโรคนี้ และก็อาจมีปฏิสัมพันธ์กับปัจจัยทางพันธุกรรมด้วย[61]เป็นไปได้ว่า เหตุการณ์ชีวิตเร็ว ๆ นี้และความสัมพันธ์กับบุคคลอื่น ๆ มีอิทธิพลต่อการเริ่มและการเกิดอีกของคราวต่าง ๆ ของโรค ดังที่มีผลต่อโรคซึมเศร้าเช่นกัน[62]ในงานสำรวจ คนไข้ผู้ใหญ่ที่ได้วินิจฉัยว่าเป็นโรคนี้ 30-50% รายงานประสบการณ์บอบช้ำทางจิตใจและทารุณกรรมในวัยเด็ก ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิดโรคที่เร็วกว่า อัตราการฆ่าตัวตายที่สูงกว่า และมีโรคที่เกิดร่วมกันมากกว่า โรคเช่น ความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD)[63]ในงานสำรวจ คนไข้ผู้ใหญ่ที่ได้วินิจฉัยว่าเป็นโรคนี้ 30-50% รายงานประสบการณ์บอบช้ำทางจิตใจและทารุณกรรมในวัยเด็ก ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิดโรคที่เร็วกว่า อัตราการฆ่าตัวตายที่สูงกว่า และมีโรคที่เกิดร่วมกันมากกว่า โรคเช่น ความผิดปกติที่เกิดหลังความเครียดที่สะเทือนใจ (PTSD)[63]ผู้ใหญ่ที่ได้วินิจฉัยว่ามีโรคสเปกตรัมอารมณ์สองขั้ว (bipolar spectrum disorder) รายงานเหตุการณ์เครียดในวัยเด็กมากกว่าเทียบกับคนปกติ โดยเฉพาะที่เกี่ยวกับสิ่งแวดล้อมไม่ดีโดยไม่ได้เกิดจากพฤติกรรมของเด็กเอง[64]

ทางประสาท

แม้จะเกิดน้อยกว่า โรคหรือโรคที่มีอาการคล้ายโรคอารมณ์สองขั้วอาจมีเหตุจากหรือสัมพันธ์กับ ภาวะหรือการบาดเจ็บทางประสาทรวมทั้งโรคหลอดเลือดสมอง, การบาดเจ็บที่สมอง (TBI), การติดเชื้อเอชไอวี, โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS), พอร์ไฟเรีย และที่น้อยมากก็คือ โรคลมชักเหตุสมองกลีบขมับ (TLE)[65]