ทางสรีรภาพ

ความผิดปกติทางโครงสร้างหรือทางหน้าที่ของวงจรประสาทในสมองอาจเป็นเหตุของโรคงานวิเคราะห์อภิมานต่าง ๆ ที่ทบทวนงานศึกษาโรคที่ตรวจโครงสร้างสมองด้วย MRI รายงานปริมาตรในสมองที่ลดลงในส่วน rostral anterior cingulate cortex (ACC) ซีกซ้าย, insular cortex ส่วนหน้า, prefrontal cortex ส่วนล่าง (vPFC) และ claustrumมีรายงานการเพิ่มปริมาตรในโพรงสมองข้าง, globus pallidus, subgenual anterior cingulate และอะมิกดะลา และอัตราที่สูงกว่าของ hyperintensities (ส่วนที่ดูสว่างกว่าปกติ) ในภาพ MRI ในส่วนลึกของสมอง ซึ่งปกติแสดงการสูญเสียปลอกไมอีลินหรือแอกซอนในเนื้อขาว[66][67][68][69]ส่วนงานศึกษาด้วย fMRI แสดงว่า prefrontal cortex ส่วนล่าง (vPFC) ที่ควบคุมระบบลิมบิกโดยเฉพาะอะมิกดะลาอย่างผิดปกติ น่าจะมีส่วนให้เกิดการควบคุมอารมณ์และอาการทางอารมณ์ที่ไม่ดี[70]การรักษาอาการฟุ้งพล่านด้วยาเพิ่มการทำงานของ vPFC โดยทำให้เป็นปกติเทียบกับกลุ่มควบคุม ซึ่งแสดงว่าการทำงานของ vPFC ที่น้อยเกินเป็นตัวชี้บอกสภาพทางอารมณ์อย่างหนึ่งอีกนัยหนึ่ง การทำงานเกินของอะมิกดะลาก่อนการรักษาจะลดลงหลังรักษาแล้วแต่ก็ยังมากกว่ากลุ่มควบคุม ซึ่งแสดงว่ามันเป็นตัวชี้บอกลักษณะสืบสายพันธุ์ (trait)[71]

คราวฟุ้งพล่านและคราวซึมเศร้ามักจะมีอาการเป็นการทำงานผิดปกติของ vPFC ด้านล่าง (ventral) หรือด้านบน (dorsal)เมื่อทำงานที่ต้องใส่ใจหรือเมื่อกำลังพักอยู่ คราวฟุ้งพล่านจะสัมพันธ์กับการทำงานที่ลดลงของ orbitofrontal cortex เทียบกับคราวซึมเศร้าที่สัมพันธ์กับเมแทบอลิซึมที่เพิ่มขึ้นเมื่อพักคราวฟุ้งพล่านกับคราวซึมเศร้าจะจำกัดอยู่กับการทำงานผิดปกติของ vPFC ในซีกสมองโดยเฉพาะ ๆ คือความซึมเศร้าโดยหลักสัมพันธ์กับการทำงานผิดปกติของ vPFC ซีกซ้ายและความฟุ้งพล่านกับ vPFC ซีกขวา ความผิดปกติที่จำเพาะซีกสมองเช่นนี้เข้ากับความผิดปกติทางอารมณ์เนื่องกับรอยโรค การทำงานผิดปกติของ vPFC บวกกับการทำงานเกินของอะมิกดะลาพบทั้งในคนไข้ช่วงอารมณ์เป็นปกติ (euthymia) และในญาติผู้เป็นปกติ ซึ่งอาจระบุว่า เป็นลักษณะสืบสายพันธุ์[72]

ในคนไข้ช่วงที่อารมณ์ปกติ สมองส่วน lingual gyrus จะทำงานลดลง เทียบกับในช่วงฟุ้งพล่าน ที่สมองกลีบหน้าด้านล่างจะทำงานลดลง เทียบกับช่วงซึมเศร้า ที่ไม่เป็นเช่นนี้[73]ในคนไข้ ระบบลิมบิกส่วนล่างในสมองซีกซ้ายจะทำงานมากกว่า นี้เป็นระบบที่อำนวยประสบการณ์ทางอารมณ์และการตอบสนองที่ประกอบด้วยอารมณ์ ส่วนโครงสร้างต่าง ๆ ซึ่งมีหน้าที่ทางประชานในเปลือกสมองซีกขวาจะทำงานน้อยกว่า นี้เป็นระบบที่สัมพันธ์กับการควบคุมอารมณ์[74]

แบบจำลองที่เสนออย่างหนึ่งของโรคระบุว่า ความไวเกินของวงจรประสาทเกี่ยวกับรางวัลที่ประกอบด้วย frontostriatal circuit[upper-alpha 3] เป็นเหตุของความฟุ้งพล่าน และความไวน้อยเกินของวงจรประสาทเหล่านี้เป็นเหตุของความซึมเศร้า[76]

ตามสมมติฐาน "kindling" เมื่อบุคคลผู้มีแนวโน้มทางกรรมพันธุ์ที่จะเกิดโรคประสบกับเหตุการณ์เครียด ขีดเริ่มเปลี่ยนของความเครียดที่ทำให้อารมณ์เปลี่ยนจะลดลงเรื่อย ๆ จนกระทั่งการเปลี่ยนอารมณ์จะเริ่ม (และเกิดอีก) เอง (โดยไม่ต้องมีเหตุการณ์เครียด)มีหลักฐานสนับสนุนความสัมพันธ์ระหว่างความเครียดในต้นชีวิตกับการทำงานผิดปกติของ hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis) ซึ่งทำให้มันทำงานเกิน โดยอาจมีบทบาทต่อพยาธิกำเนิด[77][78]

องค์ประกอบของสมองที่ได้เสนอว่ามีบทบาทก็คือไมโทคอนเดรีย[46]และ sodium ATPase pump[79]โดยจังหวะรอบวัน (circadian rhythm) และการควบคุมของฮอร์โมนเมลาโทนินก็ดูจะเปลี่ยนไปด้วย[80]

ทางเคมีประสาท

โดพามีน ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทอย่างหนึ่งอันเป็นเหตุให้อารมณ์เปลี่ยน พบว่าทำงานมากขึ้นในช่วงฟุ้งพล่าน[20][81]สมมติฐานโดพามีนระบุว่า โดพามีนที่เพิ่มขึ้นจะลดผลผลิตของยีน (downregulation)[upper-alpha 4]ตามกระบวนการธำรงดุล ขององค์ในระบบและหน่วยรับสำคัญ ๆ ต่าง ๆ เช่น ลดความไวของหน่วยรับโดพามีน (dopaminergic receptor)ซึ่งมีผลให้สื่อประสาทด้วยโดพามีนลดลงอันเป็นลักษณะอย่างหนึ่งของช่วงซึมเศร้า[20]ช่วงซึมเศร้าก็จะยุติเพราะการเพิ่มผลผลิตของยีน (upregulation) ตามกระบวนการธำรงดุล ซึ่งก็อาจเริ่มวงจรอารมณ์แปรปรวนอีก[82]

กลูตาเมตจะเพิ่มขึ้นอย่างสำคัญใน dorsolateral prefrontal cortex ในช่วงฟุ้งพล่าน แล้วกลับเป็นปกติเมื่อผ่านช่วงนี้ไป[83]ส่วนการเพิ่มกรดแกมมาอะมิโนบิวทีริก (กาบา) อาจมีเหตุจากความผิดปกติทางพัฒนาการในระยะต้น ๆ ซึ่งมีผลให้เซลล์ย้ายที่ (migration) อย่างผิดปกติ แล้วก่อชั้นต่าง ๆ ในเปลือกสมองที่ผิดปกติ โครงสร้างเป็นชั้น ๆ เป็นเรื่องปกติในเปลือกสมอง[84]

ยาที่ใช้รักษาโรคอารมณ์สองขั้วอาจมีผลโดยปรับการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (intracellular signaling) เช่น โดยกำจัด myo-inositol, ยับยั้ง cAMP signaling และเปลี่ยนจีโปรตีน[85]เข้ากับหลักฐานนี้ ระดับที่เพิ่มขึ้นของหน่วยย่อยโปรตีนคือ Gαi, Gαs และ Gαq/11 ได้พบทั้งในตัวอย่างสมองและเลือด รวมทั้งการเพิ่มการแสดงออกของ protein kinase A (PKA) และความไวต่อมัน[86]คือ เอนไซม์ PKA ทั่วไปจะเริ่มทำงานโดยเป็นส่วนของลำดับการส่งสัญญาณภายในเซลล์ (intracellular signalling cascade) และเกิดหลังจากที่หน่วยย่อย Gαs ได้แตกออกจากคอมเพล็กซ์จีโปรตีนแล้ว