สิ่งที่สำคัญที่สุดที่มีผลต่อการค้าขายเครื่องเทศคือการค้นพบทวีปอเมริกาโดยนักสำรวจชาวยุโรป มาจนกระทั่งกลางคริสต์ศตวรรษที่ 15 การค้าขายกับตะวันออกทำโดยการใช้เส้นทางสายไหมกับจักรวรรดิไบแซนไทน์ โดยมีนครรัฐในอิตาลีที่รวมทั้งเวนิสและเจนัวเป็นคนกลาง แต่ในปี ค.ศ. 1453 ออตโตมันก็ตีเมืองคอนสแตนติโนเปิลได้ซึ่งเป็นการสิ้นสุดของจักรวรรดิไบแซนไทน์อย่างถาวร การควบคุมเส้นทางการค้าขายเครื่องเทศทั้งหมดในขณะนั้นจึงตกอยู่ในมือของจักรวรรดิออตโตมัน ที่อยู่ในฐานะที่สามารถจะตั้งกำแพงภาษีของสินค้าต่าง ๆ ไปยังยุโรปจำนวนสูงตามชอบใจ ยุโรปตะวันตกพยายามเลี่ยงการพึ่งอำนาจของมุสลิมในกิจการการค้าขายกับตะวันออกจึงพยายามหาหนทางอื่นที่จะเดินทางไปยังตะวันออกโดยการเดินเรือรอบแอฟริกา

ชาติแรกที่พยายามเดินเรือรอบแอฟริกาคือโปรตุเกส ที่เริ่มการสำรวจมาตั้งแต่ต้นคริสต์ศตวรรษที่ 15 ที่เริ่มด้วยการสำรวจบริเวณทางตอนเหนือของแอฟริกาภายใต้การนำของเฮนรีนักเดินเรือ เมื่อได้รับความสำเร็จเช่นนั้นแล้วโปรตุเกสก็เริ่มมองหาหนทางที่ควบคุมเส้นทางโดยเอกสิทธิ์โดยการพยายามหาเส้นทางการค้าทางทะเลไปยังอินเดียตะวันออก โปรตุเกสข้ามแหลมกู๊ดโฮปครั้งแรกในปี ค.ศ. 1488 โดยการสำรวจที่นำโดยบาร์ตูลูเมว ดีอัช[21] เพียงเก้าปีต่อมาในปี ค.ศ. 1497 วัชกู ดา กามาก็นำกองเรือสี่ลำตามพระบรมราชโองการในสมเด็จพระเจ้ามานูเอลที่ 1 แห่งโปรตุเกสเดินทางรอบแหลมกู๊ดโฮปไปทางฝั่งตะวันออกของแอฟริกาไปยังมาลินดี (Malindi) เพื่อข้ามมหาสมุทรอินเดียไปยังคาลิคัต[6] เมืองทางฝั่งตะวันตกของอินเดียในรัฐเกรละ ความมั่งคั่งของอินเดียตะวันออกจึงเผยตัวต่อนักสำรวจชาวยุโรปเป็นครั้งแรก และจักรวรรดิโปรตุเกสจึงเป็นจักรวรรดิยุโรปจักรวรรดิแรกที่ขยายตัวขึ้นมาจากผลประโยชน์ของการค้าขายเครื่องเทศ[6]

ในช่วงเวลาของการสำรวจนี้ที่นักสำรวจภายใต้การสนับสนุนของราชบัลลังก์สเปนและโปรตุเกสพบโลกใหม่เป็นครั้งแรก คริสโตเฟอร์ โคลัมบัสเป็นคนแรกในปี ค.ศ. 1492 ในการพยายามที่เดินทางไปยังอินเดียแต่กลับไปพบทวีปอเมริกาแทนที่ โคลัมบัสพบแผ่นดินของทวีปอเมริกาเป็นครั้งแรกที่บาฮามาส โดยเชื่อว่าได้เดินทางไปถึงอินเดีย จึงได้ตั้งชื่อชนท้องถิ่นที่พบว่า “อินเดียน”[22] อีกแปดปีต่อมาในปี ค.ศ. 1500 นักเดินเรือชาว โปรตุเกสกองเรือของเปดรู อัลวารึช กาบรัลที่พยายามเดินตามเส้นทางของวัชกู ดา กามาไปยังอินเดียก็ถูพัดไปทางตะวันตกไปพบดินแดนที่คือบราซิลปัจจุบัน หลังจากประกาศตนเป็นเจ้าของดินแดนที่พบแล้วกาบรัลก็เดินทางต่อไปยังอินเดีย ในที่สุดก็ไปถึงในเดือนกันยายน ค.ศ. 1500 และเดินทางกลับโปรตุเกสในปี ค.ศ. 1501[23]

เมื่อมาถึงช่วงเวลานี้โปรตุเกสก็มีอำนาจควบคุมเส้นทางการค้าทางทะเลของแอฟริกาทั้งหมด ซึ่งถ้าสเปนต้องการจะมีอำนาจพอที่จะแข่งขันกับโปรตุเกสได้ก็ต้องพยายามหาเส้นใหม่ ความพยายามครั้งแรกนำโดยคริสโตเฟอร์ โคลัมบัสแต่แทนที่จะพบเส้นทางไปเอเชียกลับไปพบทวีปอเมริกา แต่ในที่สุดสเปนก็ประสบความสำเร็จเมื่อเฟอร์ดินานด์ มาเจลลันข้ามช่องแคบมาเจลลันเมื่อวันที่ 21 ตุลาคม ค.ศ. 1520 ซึ่งเป็นการเปิดฝั่งทะเลทางด้านตะวันตกของทวีปอเมริกาเพื่อการสำรวจ เมื่อวันที่ 16 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 1521 กองเรือของมาเจลลันก็เดินทางไปถึงฟิลิปปินส์ หลังจากนั้นก็ถึงหมู่เกาะเครื่องเทศ ซึ่งเท่ากับเป็นการก่อตั้งเส้นทางการค้าไปทางตะวันตกไปยังเอเชียเป็นครั้งแรก เมื่อเรือลำสุดท้ายของกองเรือกลับมาถึงสเปนในปี ค.ศ. 1522 ผู้ที่รอดชีวิตมาได้คือกลุ่มคนกลุ่มแรกที่เดินทางรอบโลกสำเร็จ