พระเจ้าคาวาดขึ้นเป็นกษัตริย์แห่งเหล่ากษัตริย์อีกครั้งในปี ค.ศ. 499 พระองค์ได้สังหารมัซดักกับเหล่าสาวกหลายพันคนและยึดถือแนวคิดคอมมิวนิสต์ ในการครองราชย์ยุคที่สองของพระเจ้าคาวาด พระองค์ปราบสหายเก่าอย่างชาวเอฟธาลิตได้สำเร็จ การต่อสู้กับกรุงโรมไม่ปรากฏผู้แพ้ผู้ชนะ เมื่อทรงสรรคต ราชบัลลังก์ได้ตกเป็นของพระโอรสนามว่าโคสเรา กษัตริย์ผู้ยิ่งใหญ่ที่สุดของราชวงศ์ซาสซานิยะห์

พระเจ้าโคสเราที่ 1 (ค.ศ. 531-579) มีสมญานามว่าอาเนาเชร์วาน แปลว่า ดวงวิญญาณอันเป็นอมตะ เมื่อพระเชษฐาลอบวางแผนถอดพระองค์ออกจากบัลลังก์ พระองค์ได้สังหารพระเชษฐากับเหล่าทายาทชาย ประชาชนในปกครองเรียกพระองค์ว่า “ผู้เที่ยงธรรม” นักประวัติศาสตร์เปอร์เซียกล่าวว่าทรงมีไหวพริบ มีความรู้ มีปัญญา มีความกล้า และมีความรอบคอบ ทรงปฏิรูปการบริหารปกครอง เลือกผู้ช่วยจากความสามารถโดยไม่สนใจชั้นวรรณะ ทรงตั้งอาจารย์ของพระโอรสนามว่าวูซ็อกเมียร์เป็นวิเซียร์ (เสนาบดี) ทรงฝึกฝนวินัยและฝึกทักษะให้แก่กองทัพฟิวดัลที่ไม่เคยผ่านการฝึกฝน ทรงตั้งระบบจัดเก็บภาษีที่เสมอภาคมากขึ้นและเพิ่มความแข็งแกร่งให้กฎหมายเปอร์เซีย ทรงสร้างเขื่อนและคลองเพื่อพัฒนาการจ่ายน้ำในเมืองใหญ่ๆ และการชลประทานในไร่นา ทรงพัฒนาผืนดินรกร้างให้เป็นแปลงกสิกรรม ส่งเสริมการค้าด้วยการสร้าง ปรับปรุง และดูแลสะพานและถนนต่างๆ ทรงอุทิศชีวิตให้กับการดูแลประชาชนและบ้านเมือง ทรงสนับสนุนให้ประชาชนแต่งงานเพื่อสร้างกำลังพลไว้ใช้ในไร่นาและสนามรบ เด็กกำพร้าและเด็กยากไร้ได้รับการสนับสนุนทุนการศึกษาจากภาครัฐ ผู้ใดละทิ้งศาสนามีโทษประหารชีวิต แต่อนุโลมให้ชาวคริสต์ ราชสำนักของพระองค์เป็นที่รวมตัวของนักปราชญ์ แพทย์ และนักวิชาการทั้งจากอินเดียและกรีซ ทรงให้การสนับสนุนทางการเงินแก่ผลงานวรรณกรรม ผลงานวิทยาศาสตร์ และผลงานวิชาการ และออกเงินจ้างนักแปลและนักประวัติศาสตร์ ทรงรับรองความปลอดภัยของชาวต่างชาติ ทำให้ราชสำนักของพระองค์เต็มไปด้วยผู้มาเยือนจากต่างแดนหลากหลายเชื้อชาติ

พระองค์ประกาศเมื่อครั้งขึ้นครองราชย์ว่าต้องการสงบศึกกับกรุงโรมซึ่งจักรพรรดิยุสติเนียนุสเห็นชอบด้วยเนื่องจากกำลังพุ่งเป้าไปที่แอฟริกาและอิตาลี ในปี ค.ศ. 532 สองกษัตริย์ลงนามในข้อตกลงสงบศึก ในปี ค.ศ. 539 พระเจ้าโคสเราประกาศสงครามกับกรุงโรมโดยกล่าวหาว่าจักรพรรดิยุสติเนียนุสผิดข้อตกลงอย่างร้ายแรง อาจเนื่องมาจากพระองค์เล็งเห็นว่าการบุกโจมตีในช่วงที่กองทัพของจักรพรรดิยุสติเนียนุสกำลังกรำศึกอยู่ทางฝั่งตะวันตกย่อมดีกว่าการรอให้ฝ่ายไบแซนไทน์ชนะศึกแล้วเสริมกำลังทัพเพื่อเตรียมสู้รบกับเปอร์เซียต่อ พระเจ้าโคสเรามองว่าเหมืองทองในเทรบิซอนด์และนอกเขตทะเลดำควรเป็นของเปอร์เซีย พระองค์จึงนำทัพเข้าซีเรีย ปิดล้อมเมืองเฮียราโพลิส เมืองอะพาเมีย และเมืองอะเลปโป เรียกค่าไถ่เมืองได้ก้อนโต ไม่นานก็เดินทางถึงกรุงแอนติออก ทหารเฝ้าเมืองเปิดประตูต้องรับเพราะไม่อย่างถูกยิงด้วยห่าธนูและก้อนหิน พระเจ้าโคสเราบุกเข้ายึดเมือง ปล้นทรัพย์สมบัติ เผาสิ่งปลูกสร้างทั้งหมดยกเว้นมหาวิหาร ประชาชนส่วนหนึ่งถูกสังหารหมู่ อีกส่วนหนึ่งถูกส่งตัวไปเป็นทาสในเปอร์เซีย จักรพรรดิยุสติเนียนุสส่งเบลิซาริอุสไปกอบกู้สถานการณ์ แต่ในปี ค.ศ. 541 พระเจ้าโคสเราได้ยกทัพข้ามแม่น้ำยูเฟรติสกลับไปแล้ว แม่ทัพเบลิซาริอุสจึงไม่สามารถไล่ตามไปได้

ในการรุกรานโรมันเอเชียในอีกสามครั้งต่อมา พระเจ้าโคสเราใช้วิธีจู่โจมเร็วเข้าปิดล้อมเมือง พระองค์เรียกค่าไถ่เมืองและยึดเมือง ทำลายพื้นที่นอกเมือง แล้วยกทัพกลับไป ในปี ค.ศ. 545 จักรพรรดิยุสติเนียนุสจ่ายทองคำหนัก 2,000 ปอนด์ (มูลค่า 840,000 ดอลลาร์) เพื่อขอสงบศึกห้าปี เพื่อครบห้าปีได้จ่ายอีก 2,600 ปอนด์เพื่อขอขยายออกไปอีกห้าปี สุดท้ายในปี ค.ศ. 562 หลังตรากตรำทำสงครามมาตลอดชีวิต สองกษัตริย์ในวัย 50 พรรษาได้ยุติการทำศึก จักรพรรดิยุสติเนียนุสยอมจ่ายทองคำหนัก 30,000 ปอนด์ (มูลค่า 7,500,000 ดอลลาร์) ต่อปีให้เปอร์เซีย ส่วนพระเจ้าโคสเราได้ยุติการอ้างสิทธิ์ในดินแดนข้อพิพาทในเทือกเขาคอเคซัสและทะเลดำ

ราวปี ค.ศ. 570 ชาวฮิมยาริตทางตะวันตกเฉียงใต้ของแคว้นอาราเบียยื่นคำร้องมาขอความช่วยเหลือ พระเจ้าโคสเราจึงส่งกองทัพไปช่วยปลดปล่อยชาวฮิมยาริตจากผู้พิชิตดินแดนชาวอะบิสซิเนียน เมื่อเป็นอิสระชาวฮิมยาริตได้ตั้งมณฑลเปอร์เซียแห่งใหม่ขึ้นมา จักรพรรดิคนใหม่ คือ จักรพรรดิยุสตินุส มองว่าการขับไล่ชาวอะบิสซิเนียนออกจากอาราเบียของชาวเปอร์เซียเป็นการกระทำที่ไม่เป็นมิตร ทั้งยังได้รับการสนับสนุนจากชาวเติร์กที่อาศัยอยู่ติดพรมแดนตะวันออกของเปอร์เซีย ในปี ค.ศ. 572 จักรพรรดิยุสตินุสจึงประกาศสงคราม แม้จะชราแล้วแต่พระเจ้าโคสเรายังเข้าทำสงครามด้วยตัวเองจนยึดเมืองทารัสได้ แต่สุขภาพที่ย่ำแย่ทำให้ทรงพ่ายแพ้เป็นครั้งแรกในปี ค.ศ. 578 พระองค์ถอนทัพกลับกรุงเตซีโฟนและสวรรคตในปี ค.ศ. 579 ตลอดการครองราชย์ 48 ปีทรงพ่ายแพ้เพียงครั้งนี้ครั้งเดียว

พระโอรสของพระองค์ คือ พระเจ้าโฮร์มิซด์ที่ 4 (ค.ศ. 579-589) ถูกแม่ทัพวอห์ราม โชเบนล้มล้างอำนาจในปี ค.ศ. 589 วอห์รามตั้งพระโอรสในพระเจ้าโฮร์มิซด์เป็นพระเจ้าโคสเราที่ 2 และตั้งตนเป็นผู้สำเร็จราชการแผ่นดิน ปีต่อมาได้เลื่อนตนเองเป็นกษัตริย์ เมื่อพระเจ้าโคสเราถึงช่วงวัยที่เหมาะสม พระองค์เรียกร้องบัลลังก์ แต่วอห์รามไม่ให้ พระเจ้าโคสเราหนีไปอยู่ที่เมืองเฮียราโพลิสในโรมันซีเรีย จักรพรรดิชาวกรีกเมาริคิออสยื่นข้อเสนอจะกอบกู้บัลลังก์คืนให้ แลกกับการที่เปอร์เซียต้องถอนตัวออกจากอาร์เมเนีย พระเจ้าโคสเรายอมรับข้อเสนอ ในปี ค.ศ. 596 จึงเกิดเหตุการ์ครั้งประวัติศาสตร์เมื่อกองทัพโรมันทำพิธีแต่งตั้งกษัตริย์เปอร์เซียในกรุงเตซีโฟน

เมื่อโพกัสสังหารและขึ้นแทนที่จักรพรรดิเมาริซิออส พระเจ้าโคสเราได้ประกาศสงครามในปี ค.ศ. 603 เพื่อแก้แค้นให้พระสหาย การปลุกระดมมวลชนและการแบ่งฝักแบ่งฝ่ายทำให้จักรวรรดิไบแซนไทน์แตกออกจากกัน กองทัพเปอร์เซียเข้ายึดเมือทารัส เมืองอามีดา เมืองเอเดซซา เมืองเฮียราโพลิส เมืองอะเลปโป เมืองอะปาเมีย เมืองดามัสกัสในช่วงปี ค.ศ. 605-613

ความสำเร็จที่พวยพุ่งทำให้พระเจ้าโคสเราประกาศทำสงครามศักดิ์สิทธิ์กับชาวคริสต์ โดยมีชาวยิว 26,000 คนร่วมสู้รบด้วย ในปี ค.ศ. 614 กองกำลังผสมของพระองค์ปล้นทำลายกรุงเยรูซาเล็มและสังหารชาวคริสต์ไป 90,000 คน โบสถ์คริสต์หลายแห่งรวมถึงโบสถ์พระคูหาศักดิ์สิทธิ์ถูกเผาราบเป็นหน้ากลอง กางเขนแท้ ปูนียวัตถุชิ้นสำคัญที่สุดของชาวคริสต์ถูกขนไปเปอร์เซีย ในปี ค.ศ. 616 กองทัพเปอร์เซียบุกยึดเมืองอเล็กซานเดรียและยึดอียิปต์ทั้งหมดได้ในปี ค.ศ. 619 กองทัพเปอร์เซียบุกรุกรานอานาโตเลียและยึดเมืองชาลซีดอนได้ในปี ค.ศ. 617 โดยระหว่างเมืองชาลซีดอนกับกรุงคอนสแตนติโนเปิลมีเพียงช่องแคบบอสพอรัสกั้น ชาวเปอร์เซียยึดครองเมืองชาลซีดอนเป็นเวลาหนึ่งทศวรรษ โบสถ์ถูกรื้อทำลาย งานศิลปะและทรัพย์สมบัติถูกขนย้ายไปเปอร์เซีย อานาโตเลียถูกขูดรีดภาษีหนักจนยากจนแร้นแค้น มีทรัพยากรไม่เพียงพอ

ภายหลังพระเจ้าโคสเราได้ยกหน้าที่ในการทำสงครามให้แก่เหล่าแม่ทัพ ส่วนพระองค์เกษียณตัวไปใช้ชีวิตอยู่อย่างหรูหราในพระราชวังที่เมืองดัสตาเกิร์ด (อยู่ห่างจากกรุงเตซีโฟน 60 ไมล์) ทรงใช้ชีวิตอยู่กับงานศิลปะและพระมเหสี 3,000 คน