เป็นระบบรถไฟฟ้าที่มีโครงสร้างทางวิ่งทั้งระดับดิน (At grade level) ยกระดับ และใต้ดิน ผสมกันตลอดเส้นทาง ดำเนินการโดย บริษัท รถไฟฟ้า ร.ฟ.ท. จำกัด (รฟฟท.) ในลักษณะของการจ้างเดินรถชั่วคราวจากการรถไฟแห่งประเทศไทย มีแนวเส้นทางหลักในแนวตะวันตกที่ขนานคู่ไปกับทางรถไฟสายใต้ และตะวันออกที่ขนานคู่ไปกับทางรถไฟสายตะวันออก เริ่มต้นจากสถานีรถไฟนครปฐม อำเภอเมืองนครปฐม จังหวัดนครปฐม ผ่านตัวเมืองนครปฐม มุ่งหน้าข้ามแม่น้ำท่าจีน เข้าสู่ตัวเมืองศาลายา ผ่านมหาวิทยาลัยมหิดล และย่านพุทธมณฑล เข้าสู่พื้นที่ชานเมืองกรุงเทพมหานครฝั่งธนบุรีจนถึงสถานีตลิ่งชัน แนวเส้นทางแบ่งออกเป็นสองช่วง เส้นทางหลักจะยกระดับขึ้นเหนือพื้นดินเพื่อข้ามแม่น้ำเจ้าพระยาเข้าสู่ใจกลางกรุงเทพมหานครย่านบางซื่อ เชื่อมต่อกับรถไฟฟ้ามหานคร สายฉลองรัชธรรมที่สถานีบางซ่อน รถไฟฟ้ามหานคร สายเฉลิมรัชมงคลที่สถานีบางซื่อ จากนั้นลดระดับลงเป็นรถไฟฟ้าใต้ดินเพื่อวิ่งผ่านพระตำหนักจิตรลดารโหฐาน เชื่อมต่อกับรถไฟฟ้าบีทีเอส สายสุขุมวิทที่สถานีพญาไท รถไฟฟ้ามหานคร สายเฉลิมรัชมงคลที่สถานีมักกะสัน รถไฟฟ้าสายสีเหลืองที่สถานีหัวหมาก และตั้งแต่ช่วงสถานีพญาไทจนถึงสถานีลาดกระบัง สามารถเปลี่ยนโหมดการเดินทางเข้าสู่ท่าอากาศยานสุวรรณภูมิด้วยรถไฟฟ้าแอร์พอร์ต เรล ลิงก์ได้ทุกสถานี รวมถึงที่สถานีพญาไทจะมีแนวเส้นทางแยกออกอีกสองเส้น เส้นทางหลักจะมุ่งหน้าต่อตามทางรถไฟสายตะวันออกแล้วลดระดับเป็นระดับดินเข้าสู่พื้นที่ชานเมืองกรุงเทพมหานครฝั่งตะวันออก ผ่านสถาบันเทคโนโลยีพระจอมเกล้าเจ้าคุณทหารลาดกระบัง เข้าสู่จังหวัดฉะเชิงเทรา เพื่อสิ้นสุดทั้งเส้นทางที่สถานีรถไฟชุมทางฉะเชิงเทรา อำเภอเมืองฉะเชิงเทรา จังหวัดฉะเชิงเทรา ที่เป็นจุดเชื่อมต่อกับทางรถไฟสายตะวันออกที่จะมุ่งหน้าสู่จังหวัดสระแก้ว และสายตะวันออกเลียบชายฝั่งที่จะมุ่งหน้าสู่จังหวัดระยอง รวมระยะทางทั้งสิ้น 117.5 กิโลเมตร

ในส่วนของเส้นทางแยกทั้งสองช่วง ช่วงแรกจะแยกจากสถานีตลิ่งชันลงไปตามทางรถไฟสายตลิ่งชันเพื่อมุ่งหน้าเข้าสู่โรงพยาบาลศิริราช อันเป็นจุดเชื่อมต่อกับรถไฟฟ้ามหานคร สายสีส้ม ในช่วงนี้จะเชื่อมต่อกับรถไฟฟ้ามหานคร สายเฉลิมรัชมงคลที่สถานีบางขุนนนท์ ช่วงที่สองจะแยกจากสถานีพญาไทลงไปตามทางรถไฟสายมักกะสัน-แม่น้ำ เพื่อมุ่งหน้าเข้าสู่สถานีรถไฟแม่น้ำซึ่งจะถูกพัฒนาให้เป็นพื้นที่เขตเศรษฐกิจแห่งใหม่ของการรถไฟแห่งประเทศไทย ในช่วงนี้จะเชื่อมต่อกับรถไฟฟ้าบีทีเอส สายสุขุมวิทที่สถานีเพลินจิต รถไฟฟ้ามหานคร สายเฉลิมรัชมงคล และรถไฟฟ้าสายสีเทาที่สถานีคลองเตย และรถไฟฟ้าสายสีเงินที่สถานีแม่น้ำ รวมระยะทางทั้งสองช่วงที่ 12.5 กิโลเมตร

พื้นที่ที่เส้นทางผ่าน