สารกลุ่มออกซาโซลิไดโอน เป็นที่รู้จักกันในช่วงปลายทศวรรษ 1950 ว่าเป็นสารในกลุ่มที่มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์มอนอเอมีนออกซิเดส (monoamine oxidase inhibitors) ต่อมาในทศวรรษที่ 1970 ทีมนักวิจัยในบริษัท อี.ไอ. ดูปองต์เดอเนอมูร์ ได้ค้นพบว่าสารกลุ่มดังกล่าวมีคุณสมบัติในการต้านเชื้อแบคทีเรีย[100] ในปี ค.ศ. 1978 บริษัทดูปองต์ได้จดสิทธิบัตรสารประกอบกลุ่มออกซาโซลิไดโอนหลายชนิดสำหรับการรักษาโรคติดเชื้อแบคทีเรียและโรคติดเชื้อราในพืช และในปี ค.ศ. 1984 ได้จดสิทธิบัตรเพิ่มเติมสำหรับการใช้สารกลุ่มดังกล่าวในการรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม[48][100] ต่อมาปี ค.ศ. 1987 นักวิทยาศาสตร์ของบริษัทดูปองต์ได้บันทึกรายงานโดยจัดให้สารประกอบกลุ่มออกซาโซลิไดโอนเป็นกลุ่มของยาปฏิชีวนะกลุ่มใหม่ เนื่องจากมีกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกต่างจากยาปฏิชีวนะชนิดอื่นที่มีอยู่เดิม[100][119] อย่างไรก็ตาม สารประกอบกลุ่มที่ค้นพบในช่วงแรกเริ่มนั้นพบว่ามีส่วนเหนี่ยวนำให้เกิดภาวะตับอักเสบ ทำให้การพัฒนายากลุ่มนี้หยุดชะงักลง[66]

ในช่วงทศวรรษที่ 1990 บริษัทฟาร์มาเซียแอนด์อัพจอห์น (Pharmacia & Upjohn) ซึ่งปัจจุบันเป็นส่วนหนึ่งของไฟเซอร์ ได้เริ่มโครงการวิจัยและพัฒนายากลุ่มออกซาโซลิไดโอนขึ้น การศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและการออกฤทธิ์ของสารประกอบกลุ่มดังกล่าวนำไปสู่การพัฒนายาในกลุ่มย่อยของอนุพันธ์ออกซาโซลิไดโอนหลากหลายชนิด ซึ่งมีคุณสมบัติในการต้านเชื้อแบคทีเรียและความปลอดภัยแตกต่างกัน จนท้ายที่สุดได้สารประกอบสองชนิดที่มีความเหมาะสมที่จะพัฒนาต่อเป็นยาปฏิชีวนะได้ คือ อีพีริโซลิด (en) (ชื่อรหัส PNU-100592) และไลนิโซลิด (PNU-100766).[29][67] ในการพัฒนาช่วงก่อนการทดลองในมนุษย์ ยาทั้งสองชนิดนั้นมีความปลอดภัยและประสิทธิภาพในการต้านเชื้อแบคทีเรียคล้ายคลึงกัน แต่เมื่อเข้าสู่การวิจัยทางคลินิกในขั้นที่ 1 เพื่อจำแนกความแตกต่างทางด้านเภสัชจลนศาสตร์ของยาทั้งสอง[66][120] พบว่าไลนิโซลิดมีคุณสมบัติด้านเภสัชจลนศาสตร์ที่ดีกว่า คือ มีความถี่ในการบริหารยาเพียงวันละ 2 ครั้ง ขณะที่อีพีริโซลิดนั้นต้องบริหารยาวันละ 3 ครั้งถึงจะมีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับไลนิโซลิด ดังนั้นไลนิโซลิดจึงได้รับการพัฒนาต่อในการวิจัยทางคลินิกขั้นต่อไป[29] หลังสิ้นสุดกระบวนศึกษาทางคลินิกต่างๆครบถ้วนแล้ว องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา ได้ขึ้นทะเบียนไลนิโซลิดเป็นยาปฏิชีวนะในวันที่ 18 เมษายน ค.ศ. 2000[121] ตามด้วยบราซิลในเดือนมิถุนายนปีเดียวกัน,[122] สหราชอาณาจักร (มกราคม 2001),[16][67] ญี่ปุ่นและแคนาดา (มีนาคม 2001),[123][124][125] ยุโรป (ตลอดปี 2001),[126] และประเทศอื่นอีกหลายประเทศทั้งในละตินอเมริกาและเอเชีย[124]

ข้อมูลเมื่อ 2009[update] ไลนิโซลิดเป็นยาปฏิชีวนะกลุ่มออกซาโซลิไดโอนเพียงชนิดเดียวที่ได้รับการรับรองให้ใช้ในมนุษย์[127] ส่วนยาอื่นในกลุ่มนี้นั้นล้วนอยู่ในขั้นตอนการศึกษาวิจัย เช่น โพซิโซลิด (posizolid หรือ AZD2563),[128] แรนบีโซลิด (ranbezolid หรือ RBx 7644),[129] โทรีโซลิด (torezolid หรือTR-701),[127][130] และ ราดีโซลิด (radezolid หรือ RX-1741)[131]