การดื้อต่อยาไลนิโซลิดเริ่มมีรายงานแต่ช่วงต้น ค.ศ. 1999 ในผู้ป่วยขั้นรุนแรงจำนวน 2 รายที่ติดเชื้อ Enterococcus faecium ที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะหลายขนาน รวมไปถึงไลนิโซลิด ทำให้ผู้ป่วยสองรายนี้ต้องได้รับการรักษาด้วยโปรแกรมการรักษาทางเลือก (expanded access) ซึ่งหมายถึงการใช้ยาใหม่ที่ยังไม่ได้การรับรองให้ใช้ในเวชปฏิบัติสำหรับมนุษย์ (Investigational New Drug)[63] ส่วนการดื้อต่อยาไลนีโซลิดของเชื้อ Staphylococcus aureus พบการรายงานครั้งแรกเมื่อปี ค.ศ. 2001[107]

ในสหรัฐอเมริกา การดื้อต่อยาไลนิโซลิดได้รับการติดตามและบันทึกมาตั้งแต่ ค.ศ. 2004 ผ่านโครงการที่มีชื่อว่า LEADER ซึ่งได้ดำเนินโครงการดังกล่าวสถาบันทางการแพทย์กว่า 60 แห่งทั่วประเทศ (ข้อมูลเมื่อ 2007[update]) อัตราการดื้อต่อไลนิโซลิดนั้นยังคงคงที่และและค่อนข้างต่ำ โดนคิดเป็นสัดส่วนที่น้อยกว่าร้อยละ 0.5 ของเชื้อทั้งหมดที่คัดแยกได้ และน้อยกว่าร้อยละ 0.1 ของเชื้อ S. aureus ที่เพาะได้จากผู้ป่วย[108] เช่นเดียวกันกับโครงการ "การศึกษาประสิทธิศักย์และความกว้างการรักษาของยาไซว็อกซ์" (Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Study: ZAAPS) ที่ดำเนินโครงการในหลายประเทศทั่วโลกตั้งแต่ปี ค.ศ. 2002 พบว่า ข้อมูลเมื่อ 2007[update] สัดส่วนการดื้อต่อไลเนโวลิดของเชื้อแบคทีเรียใน 23 ประเทศทั่วโลกนั้นน้อยกว่าร้อยละ 0.2 และไม่พบการดื้อต่อยาของเชื้อแบคทีเรียสกุลสเตรปโตคอกคัส (streptococci) ทั้งนี้ การดื้อยาพบเพียงเฉพาะในประเทศบราซิล จีน ไอร์แลนด์ อิตาลีเท่านั้น โดยเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อต่อไลนิโซลิดที่พบในโครงการนี้สามารถจำแนกออกได้เป็น Coagulase-negative Staphylococci (ร้อยละ 0.28 ของการดื้อต่อไลนิโซลิดทั้งหมด), เอนเทอโรคอคคัส (ร้อยละ 0.11) และ S. aureus (ร้อยละ 0.03)[109] สำหรับในสหราชอาณาจักรและไอร์แลนด์ไม่พบการดื้อยาของเชื้อแบคทีเรียสกุลสแตฟฟิโลคอคคัสที่เก็บตัวอย่างจากผู้ป่วยติดเชื้อแบคทีเรียระหว่างปี ค.ศ. 2001 ถึง 2006[110] แต่ก็มีรายงานการเกิดการดื้อยาของเชื้อแบคทีเรียสกุลเอนเทอโรคอคคัส[111] ทั้งนี้ นักวิจัยบางคนได้คาดการณ์ไว้ว่า การดื้อของเชื้อ E. faecium ต่อไลนิโซลิดจะมีจำนวนเพิ่มมากยิ่งขึ้นหากยังมีการใช้ยานี้อย่างต่อเนื่องทั้งในกรณีที่มีปริมาณการใช้เทียบเท่ากับปัจจุบันหรือเพิ่มขึ้นในอนาคต[112] แต่อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันไลนิโซลิดก็ยังเป็นยาปฏิชีวนะสำคัญอีกชนิดหนึ่งที่มีอัตราสำเร็จในการรักษาเกือบสมบูรณ์ (มีการดื้อยาเพียงร้อยละ 0.05).[95]

กลไกการดื้อยา

การดื้อยาโดยธรรมชาติ (intrinsic resistance) ของแบคทีเรียแกรมลบ ต่อไลนิโซลิดมีสาเหตุเนื่องมาจากการผลักยาออกจากเซลล์ของเชื้อแบคทีเรีย ซึ่งการผลักออกจากเซลล์นี้จะเกิดได้ในอัตราที่รวดเร็วกว่าการสะสมยาสู่เซลล์[29][113]

โดยทั่วไปแล้ว แบคทีเรียแกรมบวก มักพัฒนากระบวนการการดื้อต่อยาไลนิโซลิดจากกระบวนการกลายพันธุ์ของยีนในตำแหน่ง G2576T ซึ่งเบสกวานีนจะแทนที่ด้วยเบสไทอามีน ในคู่เบสลำดับที่ 2576 ของการถอดรหัสสำหรับการสร้าง 23S ไรโบโซมอลอาร์เอ็นเอ[114][115] โดยกลไกนี้เป็นกลไกการดื้อต่อยาปฏิชีวนะปกติของเชื้อแบคทีเรียสกุลสแตฟฟิโลคอคคัสสแตรฟิโลคอกคัส และเป็นเพียงกลไกลเดียวที่เชื้อ E. faecium ดื้อต่อยานี้เท่าที่ค้นพบจนถึงปัจจุบัน[112] กลไกการดื้อยาอื่นๆได้รับการชี้ชัดจากเชื้อ Streptococcus pneumoniae (รวมไปถึงการกลายพันธุ์ของยีนที่ควบคุมการสร้างเอนไซม์อาร์เอ็นเอเมทิลทรานส์เฟอเรสที่ตำแหน่ง G2445 ของ 23S ไรโบโซมอลอาร์เอ็นเอ และการกลายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของยีนขนส่งเอบีซี ( ABC transporter)[116] และใน Staphylococcus epidermidis[117][118]