การใช้ไลนิโซลิดในระยะสั้นๆมีความปลอดภัยค่อนข้างสูง[1] อาการไม่พึงประสงค์ที่พบได้ทั่วไป (พบมากกว่าร้อยละ 1 ของผู้ป่วยที่ได้รับไลนิโซลิด) จากการใช้ยาดังกล่าว ได้แก่ ท้องเสีย (มีรายงานการเกิดร้อยละ 3–11% ในอาสาสมัครที่เข้าร่วมการศึกษาทางคลินิก), ปวดศีรษะ (1–11%), คลื่นไส้ (3–10%), อาเจียน (1–4%), ผื่น (2%), ท้องผูก (2%), การรับรู้รสชาติผิดแปลกไป (1–2%), และ ลิ้นมีสีผิดปกติ (0.2–1%).[58] นอกจากนี้ การติดเชื้อรา ได้แก่ การติดเชื้อราแคนดิดาในช่องปาก (Oral candidiasis) และการติดเชื้อราในช่องคลอด (candidal vulvovaginitis) อาจพบได้ในกรณีที่ไลนิโซลิดกดการเจิรญเติบโตของจุลินทรีย์ประจาถิ่น (normal bacterial flora) ในบริเวณดังกล่าวไว้ ซึ่งเป็นช่องทางที่ทำให้เกิดการติดเชื้อราตามมาในภายหลังได้ง่าย[58] ส่วนอาการไม่พึงประสงค์อื่นๆที่พบได้น้อย แต่มักมีความรุนแรงมาก ได้แก่ ปฏิกิริยาการแพ้ยา, ตับอ่อนอักเสบ, และการเพิ่มขึ้นของเอนไซม์ทรานซามิเนส (transaminases), ซึ่งอาจเป็นสัญญาณที่บ่งบอกถึงการเกิดความเสียหายของตับ[58][67] ไลนิโซลิดมีความแตกต่างจากยาปฏิชีวนะชนิดอื่น เช่น อิริโทรมัยซิน และกลุ่มควิโนโลน, ตรงที่ไม่ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของระยะ QT จากการบันทึกคลื่นไฟฟ้าหัวใจ[67][68] ทั้งนี้ อาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ไลนิโซลิดที่พบในเด็กนั้นไม่มีความแตกต่างจากที่พบในผู้ใหญ่[68]

เช่นเดียวกับยาปฏิชีวนะชนิดอื่น การใช้ไลนิโซลิดมีความสัมพันธ์กับการเกิดภาวะอักเสบของลำไส้ใหญ่ที่เกิดจากเชื้อแบคทีเรียครอสตริเดียม ดิฟฟีซิเล (Clostridium difficile colitis หรือ Clostridium difficile-associated diarrhea; CDAD) ถึงแม้จะพบการเกิดความผิดปกติดังกล่าวจากการศึกษาทางคลินิกได้น้อยเพียง 1 ใน 2000 คน[58][67][68][69] แต่จากการทดลองนอกร่างกายมนุษย์ (in vitro) ดูเหมือนว่า C. difficile จะไวต่อไลนิโซลิด ดังนั้น ไลนิโซลิดจึงอาจเป็นทางเลือกที่เป็นไปได้สำหรับการรักษาภาวะ CDAD.[70]

การใช้ยาในระยะยาว

การถูกกดการทำงานของไขกระดูก (Bone marrow suppression) โดยเฉพาะการเกิดภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (Thrombocytopenia) อาจพบได้ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยไลนิโซลิด ซึ่งเป็นอาการไม่พึงประสงค์ที่เกิดจากการกดการทำงานของไขกระดูกเพียงชนิดเดียวที่พบการเกิดในผู้ที่ได้รับยาไลนิโซลิดมากกว่าผู้ที่ได้รับยาปฏิชีวนะกลุ่มอะมิโนไกลโคไซด์ และกลุ่มเบตาแลคแตม อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ[18] โดยทั่วไปแล้วมักไม่พบการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ดังกล่าวในผู้ป่วยที่ได้รับยาไม่มากเกินกว่า 14 วัน แต่จะพบการเกิดความผิดปกติดังกล่าวได้มากในผู้ป่วยที่ได้รับยาต่อเนื่องเป็นระยะเวลานานหรือผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตลดลง[67][71] มีกรณีศึกษาที่ได้รับการบันทึกไว้ในปี ค.ศ. 2004 พบว่า ไพริดอกซีน (รูปแบบหนึ่งของวิตามินบี 6) สามารถช่วยป้องกันการเกิดภาวะโลหิตจางและภาวะเกล็ดเลือดต่ำที่เกิดจากการใช้ยาไลนิโซลิดได้[72] ต่อมาในปี ค.ศ. 2006 การศึกษาวิจัยทางคลินิกขนาดใหญ่อีกการศึกษาหนึ่งกลับพบว่า การได้รับไพริดอกซีนนั้น ไม่มีผลป้องกันการเกิดความผิดปกติดังกล่าวแต่อย่างใด[73]

นอกจากนี้ การใช้ไลนิโซลิดในระยะยาวยังมีความสัมพันธ์กับการเกิดเหตุพยาธิสภาพประสาทส่วนปลายเนื่องจากเคมีบำบัด (en) ซึ่งเป็นความผิดปกติที่เกิดขึ้นอย่างถาวร ผู้ป่วยจะมีอาการชาคล้ายเข็มทิ่ม (tingling numbness), ปวดเจ็บแปลบ (sharp pain), มีความไวต่อความเย็นมากขึ้น โดยอาการจะเริ่มจากบริเวณมือและเท้า ในบางครั้งอาจมีการกระจายไปยังบริเวณแขนแและขาได้[74] ยาเคมีบำบัด (en) ที่มีความสัมพันธ์กับการเกิดความผิดปกติดังกล่าว เช่น ธาลิโดไมด์ (en), ยากลุ่มอีโปธีโลน (en) ได้แก่ ไอซาบีพีโลน (en), ยากลุ่มวินคาแอลคาลอยด์ (en) ได้แก่ วินคริสทีน (en) และวินบลาสทิน (en),[75][76][77] ยากลุ่มแทกเซน ได้แก่ แพคลิแทกเซล (en) และโดซีแทกเซล (en), ยากลุ่มโปรตีโซมอินฮิบิเตอร์ (en) ได้แก่ บอร์ทีโซมิบ (en), และยากลุ่มแพลทินัมเบส ได้แก่ ซิสพลาติน, ออกซาลิพลาติน (en) และคาร์โบพลาติน (en).[74][78][79] อีกทั้งการเกิดพยาธิสภาพที่ประสาทตา (en) ก็มีความสัมพันธ์กับการใช้ยาไลนิโซลิดเช่นกัน โดยมักเกิดขึ้นได้ง่ายหลังจากการใช้ยาดังกล่าวต่อเนื่องเป็นระยะเวลานานหลายเดือน และอาจกลายเป็นความผิดปกติแบบถาวรได้ในบางราย[80][81][82][83][84] ถึงแม้ว่ากลไกในการทำให้เกิดความผิดปกติดังข้างต้นนั้นจะไม่สามารถเข้าใจได้อย่างแน่ชัด แต่คาดว่าการได้รับความเสียหายของไมโทคอนเดรีย (Mitochondrial toxicity) น่าจะเป็นสาเหตุของความผิดปกติดังกล่าว[85][86] ทั้งนี้เนื่องจากไมโทคอนเดรียนั้นมีโครงสร้างที่คล้ายคลึงกันกับไรโบโซมของแบคทีเรียซึ่งเป็นเป้าหมายการออกฤทธิ์ของไลนิโซลิด[87] การเกิดภาวะเลือดเป็นกรดแล็กติกจากการได้รับยาไลนิโซลิดก็เป็นอาการไม่พึงประสงค์อีกอย่างหนึ่งที่รุนแรงจนอาจก่อให้เกิดอันตรายต่อชีวิต โดยเกิดขึ้นได้จากการเพิ่มขึ้นของกรดแล็กติกในร่างกาย ซึ่งอาจพบได้พร้อมกันกับการเกิดพิษต่อไมโทคอนเดรียที่กล่าวมาดังข้างต้น[85] เนื่องมาจากการเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ไลนิโซลิดต่อเนื่องเป็นระยะเวลานานดังข้างต้น ผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวจึงต้องได้รับการตรวจความสมบูรณ์ของเม็ดเลือดแดงเป็นประจำทุกสัปดาห์ระหว่างที่ยังได้รับยาดังกล่าวอยู่ ทั้งนี้เพื่อเป็นการติตามความเป็นไปได้ที่อาจจะเกิดการกดการทำงานของไขกระดูก และไม่ควรใช้ยาไลนิโซลิดต่อเนื่องนานเกิน 28 วัน เพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงจากยา[3][67] นอกจากนี้ ในปี ค.ศ. 2006 ได้มีการคิดค้นพัฒนามาตรการในการติดตามและเฝ้าระวังการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงในผู้ป่วยหนักที่ได้รับการรักษาด้วยไลนิโซลิดโดยทีมนักวิจัยในเมืองเมลเบิร์น ประเทศออสเตรเลีย ทั้งนี้เพื่อให้สามารถคาดคะเนความน่าจะเป็นที่จะเกิดอาการไม่พึงประสงค์ที่รุนแรงในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวได้แม่นยำมากขึ้น โดยมาตราการดังกล่าวได้แก่ การตรวจความสมบูรณ์ของเม็ดเลือดแดง, การตรวจการทำงานของตับ และการวัดค่าระดับกรดแล็กติกในกระแสเลือดเป็นจำนวน 2 ครั้งต่อสัปดาห์; การทบทวนรายการยาอื่นที่ผู้ป่วยได้รับขณะรักษา โดยหากพบรายการใดที่อาจเกิดอันตรกิริยาระหว่างยากับไลนิโซลิดอาจพิจารณาปรับเปลี่ยนแบบแผนการรักษาสำหรับรายการนั้นๆ; และการตรวจตาและระบบประสาทเป็นระยะในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยไลนิโซลิดต่อเนื่องเกินกว่า 4 สัปดาห์[88]

การเกิดอาการไม่พึงประสงค์จากการได้รับการรักษาด้วยไลนิโซลิดต่อเนื่องเป็นระยะเวลานานถูกพบเป็นครั้งแรกในการเก็บข้อมูลการรักษา ความปลอดภัยและประสิทธิผลของยาหลังออกสู่ตลาด (postmarketing surveillance) โดยการเกิดการกดการทำงานของไขกระดูกนั้นไม่พบการเกิดในการทดลองขั้นที่ 3 ซึ่งมีการใช้ยาดังกล่าวไม่มากเกินกว่า 21 วัน อย่างไรก็ตาม อาสาสมัครบางคนในช่วงแรกของการทดลองทางคลินิกนั้นเกิดภาวะเกล็ดเลือดต่ำ แต่สามารถกลับมาเป็นปกติได้ในภายหลังและไม่พบความแตกต่างจนถึงระดับที่มีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมซึ่งไม่ได้รับการรักษาด้วยไลนิโซลิด [48] นอกจากนี้ยังมีรายงานการเกิดลมชัก,ภาวะอัมพาตแบบเบลล์ (ความผิดปกติของเส้นประสาทเฟเชียล) จำนวน 1 ราย ข้อมูลเมื่อ 2009[update] และการเกิดพิษต่อไต (en) ในการเก็บข้อมูลการรักษา ความปลอดภัยและประสิทธิผลของยาหลังออกสู่ตลาดของไลนิโซลิด[68]