งานวิเคราะห์อภิมานปี 2006 พบหลักฐานให้ใช้การรักษาเป็นขั้นตอน คือ แทรกแซงโดยน้อยเป็นขั้นแรก (เช่น ส่งจดหมายให้คำแนะนำ หรือพบกับคนไข้เป็นจำนวนมากและแนะนำให้เลิก) ตามด้วยการค่อย ๆ เลิกยาอย่างเป็นระบบโดยไม่มีการรักษาอื่นเพิ่มถ้าขั้นแรกไม่สำเร็จ[9] การบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (CBT) เพิ่มอัตราหยุดเบ็นโซไดอาเซพีนสำหรับคนไข้โรคตื่นตระหนก, เมลาโทนินสำหรับโรคนอนไม่หลับ และยาฟลูมาเซนิลหรือ sodium valproate สำหรับการใช้ยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลานานแบบทั่วไป[9] งานศึกษาที่ติดตามคนไข้ต่อมาอีก 10 ปีพบว่า คนไข้เกินกว่าครึ่งที่เลิกยาสำเร็จหลังจากใช้เป็นเวลานานยังอดยาได้ 2 ปีต่อมา และถ้าสามารถอดยาได้ถึง 2 ปี ก็จะยังสามารถอดยาได้เมื่อติดตามที่ 10 ปี[11] งานศึกษาหนึ่งพบว่า หลังจากอดยาเบ็นโซไดอาเซพีนหลังใช้ในระยะยาว ปัญหาทางประชาน ทางประสาท และทางเชาวน์ปัญญาก็คืนกลับสู่สภาพปกติ[137]

คนที่มีโรคทางจิตเวชมาก่อนมีอัตราความสำเร็จคล้ายกันด้วยการค่อย ๆ ลดยาเมื่อติดตามที่ 2 ปี[94][138]และการเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนก็ไม่ได้เพิ่มการใช้ยาแก้ซึมเศร้า[139]

กระบวนการเลิกยา

การเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีฤทธิ์สั้นหรือปานกลางอาจยากเกิน เพราะความรุนแรงของอาการเด้ง (rebound) ที่มีในระหว่างการกินยา[7][140][141][142]อนึ่ง เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีฤทธิ์ระยะสั้นดูเหมือนจะมีอาการขาดยาที่รุนแรงกว่า[143]เพราะเหตุนี้ การเลิกยาบางครั้งจึงเริ่มด้วยการแทนที่ยาฤทธิ์สั้นด้วยยาฤทธิ์ยาว เช่น ไดแอซิแพมหรือ chlordiazepoxide และก็จะค่อย ๆ ลดขนาดที่ให้แบบเทียบเท่ากันได้แต่การไม่ได้ให้ในขนาดที่ถูกต้อง (ในขนาดที่เทียบเท่ากันได้ คือ equivalent) อาจก่อปฏิกิริยาขาดยาอย่างรุนแรง[144]เบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตเกิน 24 ชม. รวม chlordiazepoxide, ไดแอซิแพม, clobazam, คโลนาเซแพม, chlorazepinic acid, ketazolam, medazepam, nordazepam และ prazepamเบ็นโซไดอาเซพีนที่มีครึ่งชีวิตน้อยกว่า 24 ชม. รวม alprazolam, bromazepam, brotizolam, flunitrazepam, loprazolam, ลอราเซแพม, lormetazepam, มิดาโซแลม, nitrazepam, oxazepam และ temazepam[11]

ความเห็นพ้องทั่วไปของแพทย์ก็คือให้ลดขนาดลงช้า ๆ เป็นเวลาหลายอาทิตย์ เช่น 4 สัปดาห์หรือยิ่งกว่าสำหรับไดแอซิแพมมากกว่า 30 ม.ก./วันโดยอัตราการลดจะกำหนดด้วยการอดทนอาการได้ของคนไข้[145]อัตราการลดที่แนะนำเริ่มจากร้อยละ 50 ของขนาดยาที่คนไข้กินประมาณทุก ๆ อาทิตย์[146]จนถึงร้อยละ 10-25 ของขนาดที่กินทุก ๆ 2 อาทิตย์[145]ยกตัวอย่างเช่น โพรโทคอลเฮเทอร์แอชตัน (Heather Ashton protocol) ระบุให้ลดขนาดในอัตราร้อยละ 10 ทุก ๆ 2-4 อาทิตย์ ขึนอยู่กับความรุนแรงและการตอบสนองต่อการลดยาโดยให้ยาขนาดสุดท้ายเป็นไดแอซิแพม 0.5 ม.ก. หรือ chlordiazepoxide 2.5 ม.ก.[7]สำหรับคนโดยมาก การเลิกยาที่ใช้เวลา 4-6 หรือ 4-8 สัปดาห์ก็สมควร[147]การใช้เวลาเลิกยาเป็นเวลาหลาย ๆ เดือนควรเลี่ยงเพื่อไม่ให้คนไข้ใส่ใจความเจ็บป่วยของตนมากเกินไป[109]

ช่วงเวลา

หลังจากได้ยาเป็นครั้งสุดท้ายแล้ว อาการขาดยาระยะเฉียบพลัน (acute) ทั่วไปจะคงอยู่เป็นเวลา 2 เดือน แต่อาการขาดยาแม้จะใช้ในขนาดน้อย ๆ ก็สามารถคงยืนอยู่ได้ 6-12 เดือนโดยค่อย ๆ ดีขึ้น[30][94]ถึงกระนั้น อาการขาดยาที่มีนัยสำคัญทางคลินิกก็อาจคงยืนเป็นปี ๆ แม้ทั่วไปจะค่อย ๆ ลดลง

คนไข้ในการทดลองทางคลินิกผู้กินยา alprazolam ระยะสั้น ๆ เพียงแค่ 8 สัปดาห์ก่อปัญหาความจำแบบยืดเยื้อจนถึง 8 สัปดาห์หลังจากเลิกยา[148]

อาการขาดยาแบบยืดเยื้อ

อาการขาดยาแบบยืดเยื้อ (protracted withdrawal syndrome) หมายถึงอาการที่คงยืนเป็นเดือน ๆ หรือแม้แต่เป็นปี ๆ คนน้อยคนแต่มีจำนวนสำคัญผู้กำลังเลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีน อาจถึงร้อยละ 10-15 จะประสบกับอาการขาดยาแบบยืดเยื้อซึ่งบางครั้งอาจรุนแรงอาการรวมทั้งเสียงในหู[59][149],อาการโรคจิต, ความบกพร่องทางประชาน/ความคิด, ปัญหาเกี่ยวกับทางเดินอาหาร, การนอนไม่หลับ, ความรู้สึกทางสัมผัสเพี้ยน[upper-alpha 1] (เช่นเหน็บชา), ความเจ็บปวด (ที่แขนขาหรืออวัยวะส่วนปลาย ๆ), ปวดกล้ามเนื้อ, อ่อนแรง, ตึงเครียด, สั่นอย่างเจ็บปวด, สั่นเป็นคราว ๆ, การกระตุก, เวียนหัว และหนังตากระตุกหรือปิดเกร็ง (blepharospasm)[19]ซึ่งอาจเกิดแม้เมื่อไม่มีประวัติมีอาการเหล่านี้ ๆ มาก่อนเสียงในหูที่เกิดเมื่อลดหรือเลิกยาจะหายไปเมื่อเริ่มกินยาใหม่การเวียนหัวเป็นอาการขาดยาที่รายงานว่าคงยืนยาวสุด

งานศึกษาที่ตรวจสอบปัจจัยทางประสาท-จิตพบตัวบ่งทางจิตสรีรภาพที่ต่างกับปกติ จึงสรุปว่า การขาดยาแบบยืดเยื้อเป็นอาการหมอทำ (iatrogenic) ที่เกิดเพราะใช้ยาระยะยาว[150]เหตุของอาการยืดเยื้อเป็นลูกผสมระหว่างปัจจัยทางเภสัชวิทยาต่าง ๆ รวมทั้ง การเปลี่ยนแปลงของหน่วยรับในสมองที่ยาก่อแบบคงยืน ปัจจัยทางจิตทั้งที่เกิดจากยาและที่เกิดนอกเหนือจากยา และในบางกรณีโดยเฉพาะคนที่ใช้ยาขนาดสูง เกิดจากความเสียหายต่อสมองและเซลล์ประสาทในระดับโครงสร้าง (structural damage)[19][151]อาการมักจะดีขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป จนมักสามารถดำเนินชีวิตเป็นปกติโดยอาจเป็นปี ๆ หลังจากไม่สามารถ[7]

การเลิกยาอย่างช้า ๆ ลดความเสี่ยงภาวะขาดยาแบบยืดเยื้อหรือแบบรุนแรงอาการขาดยาแบบยืดเยื้อจะมีทั้งวันที่ดีและไม่ดีอาการอาจเพิ่มขึ้นเป็นระยะ ๆ โดยสรีรภาพอาจเปลี่ยนแปลงรวมทั้งม่านตาขยาย ความดันโลหิตเพิ่ม และอัตราการเต้นหัวใจเพิ่ม[24]ซึ่งได้เสนอว่า เป็นเพราะหน่วยรับเปลี่ยนความไวต่อกาบาเมื่อคืนสภาพ[7]งานวิเคราะห์อภิมานงานหนึ่งพบว่า ปัญหาทางประชานหลายอย่างเนื่องกับเบ็นโซไดอาเซพีนดีขึ้น 6 เดือนหลังจากเลิก แต่ปัญหาสำคัญทางประชานโดยมากอาจถาวรหรืออาจต้องใช้เวลาเกิน 6 เดือนเพื่อฟื้นสภาพ[152]

อาการยืดเยื้อจะหายไปเรื่อย ๆ โดยใช้เวลาเป็นเดือน ๆ หรือเป็นปี ๆ ไม่มีวิธีรักษาอาการยืดเยื้อเช่นนี้ยกเว้นใช้เวลา[19]แต่ยาฟลูมาเซนิลพบว่าดีกว่ายาหลอกเพื่อลดความดุร้ายในคนไข้ที่เลิกยาเบ็นโซไดอาเซพีนเป็นเวลา 4-266 สัปดาห์แล้ว[117]ซึ่งแสดงนัยว่า ฟลูมาเซนิลอาจมีบทบาทเพื่อรักษาอาการขาดเบ็นโซไดอาเซพีนแบบยืดเยื้อ