ภาวะนี้ปกติจะเกิดเพราะปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมและพันธุกรรม[10]ปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมรวมน้ำหนักตัว อาหาร และความเครียด[10][17]ความเหงาก็เป็นปัจจัยเสี่ยงด้วยเหมือนกัน[18]

อาหาร

อาหารมีผลต่อคอเลสเตอรอลในเลือด แต่มีผลเท่าไหร่จะขึ้นอยู่กับบุคคล[19][20]อาหารที่มีน้ำตาลมากหรือไขมันอิ่มตัวมาก จะเพิ่มระดับคอเลสเตอรอลรวมและ LDL[21]ไขมันทรานส์พบว่าทั้งลดระดับ HDL และเพิ่มระดับ LDL[22]

งานทบทวนปี 2016 พบหลักฐานเบื้องต้นว่า คอเลสเตอรอลในอาหารสัมพันธ์กับคอเลสเตอรอลที่สูงกว่าในเลือด[23]จนถึงปี 2018 การกินคอเลสเตอรอลดูเหมือนจะสัมพันธ์กับระดับ LDL อย่างพอสมควรในเชิงบวก[24]

โรคและการรักษา

ภาวะอื่น ๆ ที่เพิ่มระดับคอเลสเตอรอลได้รวมทั้งเบาหวานชนิดที่ 2, โรคอ้วน, การดื่มสุรา, monoclonal gammopathy คือการมี myeloma protein หรือ monoclonal gamma globulin สูงเกินในเลือด, การล้างไต, กลุ่มอาการเนโฟรติก, ภาวะต่อมไทรอยด์ทำงานน้อย, กลุ่มอาการคุชิง และโรคเบื่ออาหารเหตุจิตใจ[10]ยาหลายชนิดอาจขัดขวางเมแทบอลิซึมของลิพิด รวมทั้ง thiazide diuretics, ciclosporin, กลูโคคอร์ติคอยด์, เบตาบล็อกเกอร์, retinoic acid, ยาระงับอาการทางจิต[10],ยากันชักบางอย่าง และยารักษาเอชไอวีรวมทั้งอินเตอร์เฟียรอน[25]

กรรมพันธุ์

เหตุทางพันธุกรรมมักจะมาจากยีนหลายตัวรวม ๆ กัน (polygenic) แต่ในบางกรณี อาจมาจากความบกพร่องของยีนตัวเดียว ดังที่พบในภาวะคอเลสเตอรอลสูงในเลือดชนิดครอบครัว[10]ซึ่งการกลายพันธุ์อาจอยู่ในยีน APOB (Apolipoprotein B) โดยเกิดจากยีนเด่น หรือในยีน LDLRAP1 (Low-density lipoprotein receptor adapter protein 1) โดยเกิดจากยีนด้อย หรือรูปผันแปร HCHOLA3 ของยีน PCSK9 โดยเกิดจากยีนเด่น หรือในยีน LDLR (receptor gene)[26]ภาวะคอเลสเตอรอลสูงในเลือดชนิดครอบครัวเกิดใน 1/250 คน[27]

กลุ่มคนยิวลิตแว็กส์ที่มีรากฐานเดิมจากแกรนด์ดัชชีลิทัวเนียอาจมีปัญหาทางกรรมพันธุ์ที่เกิดจากปรากฏการณ์ผู้ก่อตั้ง (founder effect)[28]คือมีภาวะโรคชนิด G197del LDLR ซึ่งสืบสาวลักษณะทางพันธุกรรมไปได้จนถึงศตวรรษที่ 14[29]