เยื่อหุ้มสมองประกอบด้วยเยื่อสามชั้น เมื่อรวมกับน้ำหล่อสมองไขสันหลังแล้วนับเป็นโครงสร้างที่คอยห้อมล้อมปกป้องสมองและไขสันหลังซึ่งเป็นโครงสร้างหลักของระบบประสาทส่วนกลางเอาไว้ เยื่อเปียเป็นเยื่อละเอียดยึดติดกับผิวเนื้อสมองรวมทั้งรอยหยักทั้งหมด ไม่ให้สารใดผ่านได้ เยื่ออะแร็กนอยด์ (มีรูปร่างคล้ายใยแมงมุมจึงชื่อว่าอะแร็กนอยด์) ห่อหุ้มเยื่อเปียอยู่อย่างหลวมๆ โดยมีช่องว่างใต้เยื่ออะแร็กนอยด์แยกระหว่างเยื่อเปียและเยื่ออะแร็กนอยด์ หล่อด้วยน้ำหล่อสมองไขสันหลัง ชั้นนอกสุดคือเยื่อดูรา หนาและทนกว่าชั้นอื่นๆ ยึดติดกับเยื่ออะแร็กนอยด์และกะโหลกศีรษะ

ในเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากแบคทีเรีย เชื้อแบคทีเรียมาถึงเยื่อหุ้มสมองได้สองทาง ทางหนึ่งคือผ่านทางระบบเลือด และอีกทางหนึ่งคือทางการสัมผัสโดยตรงระหว่างเยื่อหุ้มสมองกับโพรงจมูก ผิวหนัง หรือโครงสร้างอื่น ส่วนใหญ่เยื่อหุ้มสมองอักเสบเกิดจากเชื้อที่มาตามกระแสเลือด เชื้อเหล่านี้เดิมอยู่ในผิวเยื่อบุของร่างกาย เช่นโพรงจมูก ส่วนใหญ่มีการติดเชื้อไวรัสนำมาก่อนซึ่งทำให้มีการสูญเสียการทำงานเป็นชั้นเยื่อป้องกันของเยื่อบุปกติ เมื่อเชื้อแบคทีเรียเข้าถึงกระแสเลือดจะสามารถเข้าถึงช่องว่างใต้เยื่ออะแร็กนอยด์ในตำแหน่งที่ปราการกั้นเลือด-สมองเปิดช่องว่างได้ เช่นในตำแหน่งของคอรอยด์ เพล็กซัส ซึ่งเยื่อหุ้มสมองอักเสบในทารกแรกเกิด 25% เกิดจากการติดเชื้อสเตร็ปโตคอคคัสกลุ่ม Bจากกระแสเลือด ปรากฏการณ์เช่นนี้พบน้อยในผู้ใหญ่[2] การติดเชื้อโดยตรงถึงน้ำหล่อสมองไขสันหลังอาจเกิดจากการใส่อุปกรณ์คาไว้ เกิดจากกะโหลกแตกร้าว หรือเกิดจากการติดเชื้อของช่องคอหลังโพรงจมูกหรือโพรงอากาศข้างจมูกที่ทำให้เกิดทางเชื่อมกับช่องว่างใต้เยื่ออะแร็กนอยด์ บางครั้งอาจพบมีความผิดปกติแต่กำเนิดของเยื่อดูราเป็นสาเหตุได้[2]

การอักเสบซึ่งกินบริเวณกว้างในช่องว่างใต้เยื่ออะแร็กนอยด์นั้นส่วนใหญ่ไม่ได้เป็นผลจากการติดเชื้อแบคทีเรียโดยตรง แต่เป็นการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายที่มีต่อแบคทีเรียที่เข้ามาในระบบประสาทส่วนกลาง เมื่อเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันของสมอง (แอสโตรซัยต์และไมโครเกลีย) รับรู้ถึงสารบนเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรียก็จะหลั่งสารตัวกลางซึ่งทำหน้าที่คล้ายฮอร์โมนเรียกว่าซัยโตไคน์ออกมาเพื่อเรียกเซลล์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ มายังบริเวณนั้น และกระตุ้นเนื้อเยื่ออื่นๆ ให้มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน ปราการกั้นเลือด-สมองเริ่มยอมให้มีสารผ่านเข้าออกได้มากขึ้น ทำให้เกิดการบวมของสมองแบบที่เกิดจากหลอดเลือด เซลล์เม็ดเลือดขาวจำนวนมากเคลื่อนเข้ามาอยู่ในน้ำหล่อสมองไขสันหลังทำให้เกิดการอักเสบของเยื่อหุ้มสมอง และนำไปสู่การบวมของสมองแบบที่เกิดจากเนื้อสมอง นอกจากนี้ผนังหลอดเลือดเองก็มีการอักเสบด้วย ทำให้มีเลือดไหลมาเลี้ยงเซลล์สมองน้อยลง เกิดเป็นการบวมของสมองแบบที่เกิดจากการบาดเจ็บของเซลล์ การบวมของสมองทั้งสามแบบนี้ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของความดันในกะโหลกศีรษะ เมื่อประกอบกับการมีความดันเลือดลดต่ำซึ่งมักพบร่วมกับการติดเชื้อเฉียบพลัน ทำให้เลือดไหลมาเลี้ยงสมองยากขึ้น เซลล์สมองจึงขาดออกซิเจนและเข้าสู่กระบวนการตายของเซลล์หรืออะพอพโทซิส[2]

เป็นที่ทราบกันดีว่าการให้ยาปฏิชีวนะนั้นอาจทำให้กระบวนการดังที่กล่าวมาข้างต้นแย่ลงในช่วงแรกจากมีการตายของแบคทีเรีย ทำให้มีผลผลิตจากเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรียถูกปลดปล่อยออกมามากขึ้น บางส่วนของการรักษา เช่น การให้คอร์ติโคสเตียรอยด์ มีจุดมุ่งหมายเพื่อลดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นในขั้นตอนเหล่านี้[2][3]