เชื่อกันว่าแพทย์สมัยโบราณอย่างฮิปโปกราเตสอาจรู้จักโรคเยื่อหุ้มสมองอักเสบแล้ว[13]และดูเหมือนว่าอาการระคายเคืองเยื่อหุ้มสมองจะเป็นที่รู้จักในหมู่แพทย์สมัยก่อนยุคฟื้นฟูศิลปวิทยาการย่างอาวิเซนนา[62] พ.ศ. 2311 แพทย์ชาวเอดินบะระเซอร์โรเบิร์ต ไวท์ได้เขียนคำอธิบายถึงเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากวัณโรคซึ่งตอนนั้นเรียกกันว่า "การบวมน้ำของสมอง" ไว้ในรายงานชันสูตร แม้การยืนยันความสัมพันธ์ระหว่างวัณโรคและความเป็นเชื้อก่อวัณโรคจะยังไม่มีจนกว่าจะถึงอีกศตวรรษต่อมาก็ตาม[62][63]

การระบาดทั่วของเยื่อหุ้มสมองอักเสบนั้นเพิ่งจะมีปรากฏขึ้นในยุคหลัง ๆ [64] โดยบันทึกการระบาดครั้งแรกนั้นเกิดขึ้นในเจนีวาเมื่อ พ.ศ. 2348[64][65] หลังจากนั้นไม่นานจึงมีการระบาดอีกหลายครั้งในยุโรปและสหรัฐอเมริกา และมีรายงานการระบาดทั่วในแอฟริกาครั้งแรกเมื่อ พ.ศ. 2383 หลังจากนั้นในช่วงคริสต์ศตวรรษที่ 20 การระบาดทั่วในแอฟริกาจึงเป็นสิ่งที่พบได้บ่อยขึ้นเรื่อย ๆ โดยเริ่มจากการระบาดทั่วครั้งใหญ่ในไนจีเรียและกานาในช่วง พ.ศ. 2448-2451[64]

รายงานการค้นพบว่ามีเยื่อหุ้มสมองอักเสบที่เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียนั้นทำโดยนักวิทยาแบคทีเรียชาวออสเตรียชื่อแอนตอน ไวเซลบาม ซึ่งได้อธิบายถึง "เมนิงโกคอคคัส" ไว้ใน พ.ศ. 2430[66] ซึ่งในรายงานแรก ๆ นั้นผู้ป่วยเยื่อหุ้มสมองอักเสบมีอัตราตายสูงมาก (มากกว่า 90%) ต่อมา พ.ศ. 2449 เมื่อมีการผลิตแอนตี้ซีรุ่มจากม้า และได้รับการพัฒนาต่อยอดโดยนักวิทยาศาสตร์ชาวอเมริกาชื่อไซมอน เฟลกซ์เนอร์จนทำให้อัตราตายจากโรคเมนิงโกคอคคัสลดลงอย่างมาก[67][68] ต่อมา พ.ศ. 2487 ค้นพบว่าเพนิซิลลินใช้ได้ผลกับเยื่อหุ้มสมองอักเสบ[69] และในคริสต์ศตวรรษที่ 20 เมื่อมีการนำวัคซีนต่อเชื้อฮีโมฟิลุสมาใช้ก็ทำให้มีจำนวนผู้ป่วยเยื่อหุ้มสมองอักเสบที่เกิดจากเชื้อนี้น้อยลงอย่างมาก[40] จากนั้น พ.ศ. 2545 ก็มีหลักฐานพิสูจน์ว่าการให้สเตียรอยด์สามารถทำให้พยากรณ์โรคของเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อแบคทีเรียดีขึ้นได้[49][50][68]