โรคนี้มีเหตุจากการทำงานบกพร่องของหูรูดหลอดอาหารส่วนล่าง (LES) ที่คลายตัวเมื่อมันไม่ควรในคนปกติ ตรงมุมที่หลอดอาหารส่งเข้าไปในกระเพาะอาหาร (Angle of His) จะมีหูรูดที่ป้องกันของในกระเพาะอาหารรวมทั้งเอนไซม์ต่าง ๆ และกรดกระเพาะอาหารเป็นต้น ไม่ให้ไหลกลับเข้าไปในหลอดอาหารซึ่งสามารถทำให้มันแสบร้อนและอักเสบ[5]

ปัจจัยที่อาจมีบทบาทต่อโรครวมทั้ง

• โรคอ้วน - ดัชนีมวลกายที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับโรคที่รุนแรงขึ้น[26] งานศึกษาคนไข้ที่มีอาการโรค 2,000 คนพบว่า 13% ของการเปลี่ยนแปลงการไหลย้อนของกรดสามารถสัมพันธ์กับการเพิ่มดัชนีมวลกายได้[27]
• การตั้งครรภ์ทำให้มีความดันในท้องเพิ่ม[5]
• การสูบบุหรี่หรือได้รับควันบุหรี่เป็นประจำ[5]
• การใช้ยาต่าง ๆ เช่น ยารักษารักษาโรคหืด แคลเซียมแชนแนลบล็อกเกอร์ สารต้านฮิสตามีน ยาแก้ปวด ยานอนหลับ ยาแก้ซึมเศร้า[5]
• กระเพาะอาหารเลื่อนผ่านกะบังลม[upper-alpha 1] ซึ่งเพิ่มโอกาสเสี่ยงโรคเนื่องจากปัจจัยทางกายภาพและการบีบตัว (motility)[28][29] เช่น ลดความแข็งแรงของหูรูด[5]
• Zollinger-Ellison syndrome - เป็นเหตุเพิ่มกรดในกระเพาะอาหารเนื่องจากการเพิ่มผลิตฮอร์โมนชนิดเพปไทด์คือ gastrin
• แคลเซียมในเลือดสูง (hypercalcemia) สามารถเพิ่มการผลิตฮอร์โมนชนิดเพปไทด์คือ gastrin ซึ่งเพิ่มกรดในกระเพาะอาหาร
• โรคหนังแข็ง (ทั้ง scleroderma และ systemic sclerosis) อาจมีอาการเป็นหลอดอาหารบีบตัวผิดปกติ
• อวัยวะภายในย้อย (visceroptosis, Glénard syndrome) ซึ่งกระเพาะอาหารได้ย้อยลงในท้อง ทำให้การบีบตัวและการหลั่งกรดของกระเพาะผิดปกติ

โรคพบว่าสัมพันธ์กับปัญหาการหายใจและปัญหาที่กล่องเสียง เช่น กล่องเสียงอักเสบ (laryngitis) ไอเรื้อรัง ภาวะเกิดผังผืดที่ปอด (pulmonary fibrosis) เจ็บหู และโรคหืด แม้เมื่อโรคนี้อาจยังไม่ปรากฏอาการที่ชัดเจนทางคลินิกอาการปรากฏที่ไม่ทั่วไปของโรคเช่นนี้เรียกว่า กรดไหลย้อนขึ้นกล่องเสียงและคอหอย (laryngopharyngeal reflux, LPR) หรือโรคกรดไหลย้อนนอกหลอดอาหาร (extraesophageal reflux disease, EERD)

ปัจจัยที่ได้สัมพันธ์กับโรคแต่ยังสรุปไม่ได้รวมทั้ง

• การหยุดหายใจขณะหลับเหตุอุดกั้น (OSA)[30][31]
• นิ่วน้ำดี (gallstone) ซึ่งสามารถขัดการไหลของน้ำดีเข้าไปในลำไส้เล็กส่วนต้น ซึ่งมีผลต่อสมรรถภาพทำกรดกระเพาะอาหารให้เป็นกลาง

งานทบทวนวรรณกรรมปี 1999 พบว่า โดยเฉลี่ยแล้ว คนไข้โรคนี้ 40% ติดเชื้อ H. pylori ด้วย[32]แต่การกำจัดเชื้อกลับทำให้หลั่งกรดเพิ่มขึ้น[33]ซึ่งสร้างคำถามว่า คนไข้ที่ติดเชื้อต่างจากที่ไม่มีเชื้ออย่างไรงานศึกษาแบบอำพรางสองทางปี 2004 ไม่พบความแตกต่างที่สำคัญทางคลินิกระหว่างคนไข้สองพวกนี้ ไม่ว่าจะเป็นความรุนแรงของโรคที่วัดโดยเป็นอัตวิสัยหรือโดยปรวิสัย[34]

• ดื่มแอลกอฮอล์
• ทานอาหารรสจัด เร่งรีบเกินไป อิ่มเกินไป
• ความเครียด
• ทานอาหารรสจัด เร่งรีบเกินไป อิ่มเกินไป ก็สามารถก่อให้เกิดกรดไหลย้อนได้