แม้กลไกของโรคจะยังไม่ชัดเจน แต่ก็มีความพยายามเชื่อมการทำงานของสมองที่เปลี่ยนไปกับโรค[9]ที่ใช้เป็นคำอธิบายอย่างสามัญที่สุดก็คือ สมมติฐานโดพามีน ซึ่งโทษอาการโรคจิตว่า เป็นการแปลผลเนื่องกับการส่งสัญญาณผิด ๆ ของเซลล์ประสาทโดพามีน (dopaminergic neuron)[9]กลไกที่เป็นไปได้อื่น ๆ รวมทั้งปัญหาการสื่อประสาทผ่านกลูตาเมตและปัญหาพัฒนาการทางประสาทมีสมมติฐานที่เชื่อมความผิดปกติทางชีววิทยาเหล่านี้กับอาการต่าง ๆ[108]

การส่งกระแสประสาทผิดปกติของระบบประสาทโดพามีนโทษว่ามีส่วนให้เกิดโรค เพราะยาที่ออกฤทธิ์ต่อหน่วยรับโดพามีน (ที่เซลล์ประสาท) มีผลดี และเพราะระดับโดพามีนจะสูงขึ้นในอาการโรคจิตปัจจุบัน[109][110]มีสมมติฐานว่าการส่งกระแสประสาทผิดปกติของระบบประสาทโดพามีนเป็นเหตุของอาการหลงผิด[111][112][113]การลดจำนวนหน่วยรับโดพามีนแบบ D1 ในสมองส่วน prefrontal cortex ก็อาจทำให้ความจำใช้งาน[upper-alpha 3] บกพร่องด้วย[114][115][116][117]

หลักฐานจากงานศึกษาแนวต่าง ๆ แสดงว่า การลดจำนวนหน่วยรับ NMDA ในสมองมีบทบาทคืองานศึกษาได้แสดงว่าการแสดงออกของหน่วยรับ NMDA ที่ลดลง และยาสะกดหน่วยรับ (NMDA receptor blockers) ทำให้เกิดอาการคล้ายโรคจิตเภทและเกิดความผิดปกติทางสรีรภาพที่สัมพันธ์กับโรค[118][119][120]งานศึกษาหลังคนไข้เสียชีวิตพบอย่างสม่ำเสมอว่า นอกเหนือจากการมีสัณฐานผิดปกติ เซลล์ประสาทส่วนย่อยในเซลล์ประสาทเหล่านั้นไม่แสดงออกเอนไซม์ glutamate decarboxylase (GAD67)[121]กลุ่มย่อยของอินเตอร์นิวรอนที่ผิดปกติในคนไข้มีหน้าที่ประสานการส่งกระแสประสาทของกลุ่มนิวรอนซึ่งเป็นเรื่องจำเป็นเมื่อใช้ความจำ และเห็นได้ทางสรีรวิทยาไฟฟ้าโดยเป็นคลื่นประสาทที่มีความถี่การแกว่งไกวแบบแกมมาที่ระหว่าง 30-80 เฮิรตซ์ทั้งความจำใช้งานและการแกว่งไกวแบบแกมมาจะผิดปกติในคนไข้ ซึ่งสะท้อนให้เห็นการทำงานผิดปกติของอินเตอร์นิวรอน[121][122][123][124]

หลักฐานแสดงว่าการเกิดโรคมีองค์เป็นพัฒนาการทางประสาทก่อนเกิดโรคมักจะมีความบกพร่องทางประชาน/ความคิด การเข้าสังคม และการเคลื่อนไหว[125]อนึ่ง ปัญหาก่อนคลอดรวมทั้งแม่ติดเชื้อ[126][127]ทุพโภชนาการของมารดา และภาวะแทรกซ้อนในช่วงตั้งครรภ์ล้วนเพิ่มความเสี่ยงโรค[85]โรคปกติจะเกิดราว ๆ อายุ 18-25 ปีซึ่งเป็นวัยที่เกิดพัฒนาการทางประสาทบางระยะที่เชื่อมเกี่ยวกับโรค[128]

ความบกพร่องทาง executive function เช่น การวางแผน การห้ามใจตนเอง และความจำใช้งาน เป็นปัญหากระจายไปทั่วของคนไข้แม้หน้าที่เหล่านี้จะสามารถแยกจากกันได้ แต่การทำงานผิดปกติในโรคอาจสะท้อนถึงความบกพร่องอันเป็นมูลฐานทางการสร้างตัวแทนข้อมูลเกี่ยวกับเป้าหมายไว้ในความจำใช้งาน แล้วใช้ข้อมูลนี้ในทางประชาน/ความคิดและทางพฤติกรรม[129][130]ความบกพร่องเช่นนี้เชื่อมกับภาพทางประสาทที่ผิดปกติและความผิดปกติทางประสาทพยาธิวิทยาหลายอย่างเช่น งานศึกษาที่สร้างภาพประสาทโดยกิจ (functional neuroimaging) รายงานว่า ประสิทธิภาพของการแปลผลทางประสาทได้ลดลง คือ ส่วนสมอง dorsolateral prefrontal cortex ต้องทำงานมากกว่าเพื่อให้ได้ผลเช่นเดียวกันในงานที่ต้องใช้ความจำใช้งานความผิดปกติเหล่านี้อาจเชื่อมกับสิ่งที่ค้นพบหลังคนไข้เสียชีวิตที่คงเส้นคงวาว่ามีนิวโรพิลที่น้อยลง คือมีหลักฐานว่าเซลล์ประสาทพีระมิดหนาแน่นน้อยลง และมีเดนดริติกสไปน์ที่หนาแน่นลดลงความผิดปกติระดับเซลล์และการทำงานของมันเหล่านี้อาจสะท้อนโดยงานศึกษาสร้างภาพโครงสร้างประสาท ที่พบปริมาตรเนื้อเทาที่ลดลงโดยสัมพันธ์กับความบกพร่องทางความจำใช้งาน[131]

อาการเชิงบวกและอาการบกพร่องได้เชื่อมกับเปลือกสมองที่หนาลดลงในสมองกลีบขมับส่วนบน (superior temporal lobe)[132]และใน orbitofrontal cortex ตามลำดับ[133]ภาวะสิ้นยินดี ซึ่งดั้งเดิมนิยามว่า เป็นสมรรถภาพรับประสบการณ์ที่ทำให้เกิดสุขได้น้อยลง บ่อยครั้งรายงานว่าเกิดกับคนไข้แต่ก็มีหลักฐานจำนวนมากที่แสดงว่า การตอบสนองต่อความสุขไม่เสียหายในคนไข้[134]และที่รายงานเป็นภาวะสิ้นยินดีความจริงเป็นการทำงานผิดปกติของกระบวนการเกี่ยวกับรางวัลอื่น ๆ[135]ทั่วไปแล้วกระบวนการพยากรณ์รางวัล (reward prediction) ที่เสียหายเชื่อว่า ก่อความบกพร่องในการสร้างความคิดและพฤติกรรมที่จำเป็นเพื่อให้ได้รางวัล แม้คนไข้จะมีการตอบสนองต่อความสุขที่เป็นปกติ[136]

แบบจำลองการทำงานของสมองแบบความน่าจะเป็นเบย์ได้ใช้เชื่อมความผิดปกติในการทำงานระดับเซลล์กับอาการของโรค[137][138]ทั้งประสาทหลอนและอาการหลงผิดเสนอว่า สะท้อนการเข้ารหัสความคาดหวังก่อน (prior expectation) ในระบบประสาทที่ไม่ดี ดังนั้น ทำให้ความคาดหวังมีอิทธิพลเกินต่อการรับรู้ทางประสาทสัมผัสและการสร้างความเชื่อในแบบจำลองวงจรประสาทอันเป็นที่ยอมรับซึ่งอำนวยการเข้ารหัสการพยากรณ์รางวัล การทำงานของหน่วยรับ NMDA ที่น้อยเกินดังที่พบในโรค โดยทฤษฎีอาจมีผลเป็นอาการคลาสสิกของโรคจิตเภท เช่น อาการหลงผิดและประสาทหลอน[139][140]