ปัจจัยทางพันธุกรรมและทางสิ่งแวดล้อมรวมกันมีบทบาทให้เกิดโรค[9][15]คนที่มีประวัติครอบครัวว่าเป็นโรคจิตเภทและมีอาการโรคจิตแบบชั่วคราวมีโอกาส 20-40% ที่จะผ่านเกณฑ์วินิจฉัยว่ามีโรคจิตเภทในปีต่อมา[64]

พันธุกรรม

การสืบทอดทางพันธุกรรมของโรคประเมินว่าอยู่ที่ราว ๆ 80% ซึ่งหมายความว่า 80% ของความแตกต่างโอกาสการเกิดโรคในระหว่างบุคคลมาจากรรมพันธุ์[65][66]แต่ค่าประเมินก็ต่าง ๆ กันเพราะการแยกอิทธิพลทางพันธุกรรมกับทางสิ่งแวดล้อมเป็นเรื่องยาก จนนักวิชาการบางพวกระบุว่าค่าประเมินนี่ไม่แม่นยำ[67][68]ปัจจัยเสี่ยงมากสุดของการเกิดโรคจิตเภทก็คือมีญาติใกล้ชิด (พ่อแม่และลูก) ที่เป็นโรคโดยความเสี่ยงอยู่ที่ 6.5%คู่แฝดเหมือนราว 40% ก็เป็นโรคตามคู่ด้วย[15]ถ้าพ่อหรือแม่เป็นโรค โอกาสเสี่ยงอยู่ที่ 13% และถ้าเป็นทั้งสองคน โอกาสเสี่ยงเกือบถึง 50%[65]ผลงานศึกษาทางพันธุกรรมของโรคโดยเลือกยีนแคนดิเดต (candidate gene) ทั่วไปไม่พบความสัมพันธ์ที่คงเส้นคงวา[69]และตำแหน่งยีน (genetic loci) ที่ระบุโดยงานศึกษาความสัมพันธ์ทั้งจีโนม (genome-wide association studies) ว่าสัมพันธ์กับโรคก็อธิบายความแตกต่างของโรคได้แค่เป็นเพียงส่วนน้อย[70]

ยีนจำนวนมากรู้ว่า มีบทบาทในโรค แต่ละอย่างมีผลเล็กน้อย สืบทอดและแสดงออกโดยยังไม่ชัดเจน[14][71]การรวมผลของยีนต่าง ๆ เป็นคะแนนความเสี่ยงที่เกิดจากยีนหลายยีน (polygenic risk score) สามารถอธิบายความแตกต่างความเสี่ยงการเกิดโรคได้อย่างน้อย 7%[72]กรณีราว ๆ 5% เข้าใจว่า มีเหตุเป็นบางส่วนจาก copy number variation (CNV)[upper-alpha 7]ที่มีน้อยรวมทั้ง 22q11 (ที่ก่อกลุ่มอาการดิจอร์จ), 1q21 และ 16p11[74]CNV ที่มีน้อยเหล่านี้เพิ่มความเสี่ยงการเกิดโรคอาจถึง 20 เท่า และบ่อยครั้งเกิดพร้อมกับออทิซึมและความพิการทางเชาวน์ปัญญา[74]รูปแปรสามัญของยีนที่ก่อโรคจิตเภทสัมพันธ์ทางพันธุกรรมกับโรคอารมณ์สองขั้ว มีสหสัมพันธ์เชิงผกผันกับเชาวน์ปัญญา และไม่มีสหสัมพันธ์กับโรคภูมิคุ้มกัน[75]

คำถามว่า เมื่อคนไข้จริง ๆ มีลูกน้อยกว่า พันธุกรรมจะมีอิทธิพลโดยหลักต่อโรคจิตเภทได้อย่างไร เป็นปฏิทรรศน์อย่างหนึ่งเพราะคาดว่า รูปแปรของยีนที่เพิ่มความเสี่ยงโรคจะไม่ได้การคัดเลือกโดยธรรมชาติเพราะมีผลลบต่อความเหมาะสมทางการสืบพันธุ์ (reproductive fitness)มีคำตอบเป็นได้ที่ได้เสนอ รวมทั้งอัลลีลต่าง ๆ ที่สัมพันธ์กับความเสี่ยงโรคให้ความได้เปรียบทางความเหมาะสมแก่บุคคลที่ไม่เป็นโรค[76][77]หลักฐานบางส่วนไม่สนับสนุนไอเดียนี้[68]นักวิชาการอื่น ๆ จึงได้เสนอว่า อัลลีลจำนวนมากที่แต่ละอย่างมีผลเล็กน้อยรวม ๆ กันสามารถยืนกรานอยู่ได้[78]

สิ่งแวดล้อม

ปัจจัยทางสิ่งแวดล้อมที่สัมพันธ์กับการเกิดโรครวมทั้งสิ่งแวดล้อมของที่อยู่อาศัย การใช้ยารักษา/ยาเสพติด และตัวทำให้เครียดก่อนคลอด (prenatal stressor)[9]ความเครียดของแม่สัมพันธ์กับโอกาสเสี่ยงเป็นโรคในบุตรที่สูงขึ้น โดยอาจเกี่ยวกับไกลโคโปรตีนคือ reelin[upper-alpha 8][84]ทั้งการขาดสารอาหารของแม่ เช่นที่พบในทุพภิกขภัยและโรคอ้วน ได้ระบุแล้วว่าอาจเป็นปัจจัยเสี่ยงให้บุตรเกิดโรคทั้งความเครียดหรือการติดเชื้อของแม่ก็ได้แสดงแล้วว่า เปลี่ยนพัฒนาการทางประสาทของทารกผ่านโปรตีนที่ส่งเสริมให้อักเสบ (pro-inflammatory) เช่น IL-8 and TNF[85][86]

วิธีการเลี้ยงดูลูกดูเหมือนจะไม่มีผลสำคัญ แม้เด็กที่มีพ่อแม่ช่วยสนับสนุนจะได้ผลดีกว่าพ่อแม่ที่ช่างวิพากษ์วิจารณ์/ชอบจับผิด หรือดุ[15]ความบอบช้ำทางจิตใจในวัยเด็ก พ่อแม่เสียชีวิต ถูกเพื่อนรังแก หรือถูกทารุณกรรม ล้วนเพิ่มความเสี่ยงอาการโรคจิต[87][88]การใช้ชีวิตอยู่ในเมืองในช่วงวัยเด็กหรือผู้ใหญ่พบอย่างคงเส้นคงวาว่า เพิ่มโอกาสเกิดโรคเป็นสองเท่า[9][15]แม้หลังจากลบอิทธิพลเกี่ยวกับการใช้ยาเสพติด กลุ่มชาติพันธุ์ และขนาดของกลุ่มสังคม[89]ปัจจัยอื่น ๆ ที่มีบทบาทสำคัญรวมทั้งการแยกตัวจากสังคม (social isolation)[upper-alpha 2] และการย้ายถิ่นฐานโดยเกี่ยวกับความทุกข์ยากทางสังคม การเลือกปฏิบัติทางเชื้อชาติ ครอบครัวมีปัญหา ไม่มีงาน ที่อยู่อาศัยไม่ดี[15][90]

มีสมมติฐานว่า สำหรับบางคน การเกิดโรคสัมพันธ์กับการทำงานผิดปกติของทางเดินอาหาร เช่นที่พบในโรคแพ้กลูเตน (NCGS)[upper-alpha 9]คือคนไข้กลุ่มย่อยส่วนหนึ่งที่ตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อโปรตีนคือกลูเตนต่างกับคนที่มีโรคซีลิแอ็ก มีตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของการแพ้กลูเตนที่สูงขึ้น ตัวบ่งชี้เช่นสารภูมิต้านทานคือ anti-gliadin IgG หรือ anti-gliadin IgA[94]

การใช้สารเสพติด

คนไข้ประมาณครึ่งหนึ่งใช้ยาหรือแอลกฮอล์อย่างหนัก[95]รวมทั้งแอมเฟตามีน โคเคน และแอลกอฮอล์แม้จะน้อยกว่าบ้าง ซึ่งอาจมีผลเป็นอาการโรคจิตเหตุสารกระตุ้น (stimulant psychosis) หรืออาการโรคจิตเหตุแอลกอฮอล์ซึ่งมีอาการคล้ายกับโรคจิตเภทมาก[15][96]อนึ่ง คนไข้ใช้นิโคตินในอัตราที่สูงกว่ากลุ่มประชากรทั่วไปมากแม้ทั่วไปจะไม่เชื่อว่าเป็นเหตุของโรค[97]

การติดเหล้าอย่างเรื้อรังบางครั้งเป็นเหตุให้เกิดความผิดปกติที่มีโรคจิตที่สารเป็นตัวชักนำ (substance-induced psychotic disorder) ผ่านกลไก kindling คือเป็นภาวะทางประสาทที่รุนแรงขึ้นเรื่อย ๆ เนื่องจากการขาดเหล้าซ้ำ ๆ[98]การกินแอลกฮอล์ธรรมดา ๆ ไม่สัมพันธ์กับการเกิดโรคก่อนเวลา[99]

การใช้กัญชาอาจเป็นปัจจัยร่วมให้เกิดโรคในบุคคลที่เสี่ยงอยู่แล้ว[13]ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นอาจต้องอาศัยยีนบางอย่างในบุคคลนั้น ๆ[13]ในบุคคลที่เสี่ยงเกิดโรค การใช้กัญชาสัมพันธ์กับอัตราเกิดโรคที่สูงขึ้นเป็นสองเท่า[100]

คนไข้อาจใช้ยาเสพติดอื่น ๆ ด้วยเพื่อรับมือกับความซึมเศร้า ความวิตกกังวล ความเบื่อ และความเหงา[95][101]

ปัจจัยทางพัฒนาการ

ในช่วงพัฒนาการของตัวอ่อน ปัจจัยเช่นการขาดออกซิเจน (hypoxia) การติดเชื้อ ความเครียด และทุพโภชนาการ อาจเพิ่มความเสี่ยงโรคแก่ทารกในอนาคต[9]คนที่ได้วินิจฉัยว่าเป็นโรคมีโอกาสมากกว่าที่จะคลอดในฤดูหนาวหรือฤดูใบไม้ผลิ (อย่างน้อยก็ในซีกโลกเหนือ) ซึ่งอาจเป็นผลของการได้รับไวรัสในอัตราสูงขึ้นในครรภ์[15]ความเสี่ยงโรคเพราะไวรัสจะเพิ่มขึ้นราว 5-8%[102]การติดเชื้อเมื่ออยู่ในครรภ์หรือในช่วงใกล้ ๆ คลอดรวมทั้งโพรทิสต์ในเคลด Alveolata คือ Toxoplasma gondi (เป็นเหตุโรค toxoplasmosis[upper-alpha 10]) และแบคทีเรีย Chlamydia (เป็นเหตุโรคหนองในเทียม) และการตรวจพบแอนติเจนในเลือดสำหรับจุลชีพก่อโรคบางชนิด ก็สัมพันธ์กับความเสี่ยงโรคที่สูงขึ้น[106]การติดเชื้อไวรัสในสมองในช่วงวัยเด็กยังสัมพันธ์กับความเสี่ยงเกิดอาการโรคจิตเมื่อเป็นผู้ใหญ่ด้วย[107]