ประสาทพยาธิสภาพ

ลักษณะที่พบในโรคอัลไซเมอร์คือการสูญเสียเซลล์ประสาทและจุดประสานประสาทภายในเปลือกสมองและบริเวณใต้เปลือกสมอง ทำให้เกิดการฝ่อที่เห็นได้ของสมองบริเวณที่เป็นโรค ซึ่งรวมถึงการเสื่อมของสมองกลีบขมับ (temporal lobe) และสมองกลีบข้าง (parietal lobe) และส่วนหนึ่งของสมองกลีบหน้า (frontal cortex) และรอยนูนซิงกูเลต (cingulate gyrus) ของสมอง[106] นอกจากนี้ยังปรากฏความเสื่อมในนิวเคลียสก้านสมอง เช่น โลคัสซีรูเลียส (locus coeruleus)[107] การศึกษาโดยใช้เอ็มอาร์ไอและเพ็ตบันทึกการลดขนาดของสมองบางบริเวณในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์เมื่อผู้ป่วยมีการลุกลามจากการบกพร่องของการู้เล็กน้อยจนถึงโรคอัลไซเมอร์ เมื่อเทียบกับภาพคล้ายกันจากผู้ใหญ่สูงอายุกว่าที่มีสุขภาพดี[108][109]

พลากแอมีลอยด์และนิวโรไฟบริลลารีแทงเกิล (neurofibrillary tangle) เห็นได้ชัดเจนด้วยกล้องจุลทรรศน์ในสมองผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์[110] พลากมีลักษณะเป็นการสะสมของเพพไทด์แอมีลอยด์บีตาและสารองค์ประกอบของเซลล์ที่หนาแน่นและมักเป็นตะกอนอยู่ภายนอกและรอบ ๆ เซลล์ประสาท ส่วนนิวโรไฟบริลลารีแทงเกิลเกิดจากการรวมกลุ่มสะสมของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมโครทิวบูล ชื่อว่า โปรตีนเทา (tau protein) ซึ่งมีการเติมหมู่ฟอสเฟตมากผิดปกติ และสะสมอยู่ภายในเซลล์ประสาท แม้ว่าสมองของผู้สูงอายุหลายคนอาจพบพลากและแทงเกิลในสมองได้บ้างเนื่องจากความชราแต่สมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์จะพบปริมาณคราบดังกล่าวมากกว่าในสมองบางบริเวณ เช่น บริเวณสมองกลีบขมับ[111] ส่วนลิวอีบอดี (Lewy body) ก็พบได้ไม่น้อยในสมองผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์[112]

ชีวเคมี

โรคอัลไซเมอร์จัดเป็นโรคโปรตีนม้วนพับผิดปกติ (protein misfolding disease) ที่เกิดจากการะสะสมพลากของโปรตีนแอมีลอยด์บีตาและโปรตีนเทาที่ม้วนพับผิดปกติในสมอง[113] พลากเกิดจากเพปไทด์ขนาดเล็กยาวประมาณ 39–43 กรดอะมิโน ชื่อว่าแอมีลอยด์บีตา (Aβ) โดย Aβ เป็นชิ้นส่วนหนึ่งของโปรตีนสารตั้งต้นแอมีลอยด์ (APP) โปรตีนนี้เป็นทรานสเมมเบรนโปรตีน (transmembrane protein) ที่แทรกทะลุผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ประสาท APP มีความจำเป็นต่อการเจริญเติบโต การดำรงชีวิต และการซ่อมแซมหลังได้รับบาดเจ็บของเซลล์ประสาท[114][115] ในโรคอัลไซเมอร์ แกมมาซีครีเตสและบีตาซีครีเตสทำงานร่วมกันในกระบวนการการสลายโปรตีนซึ่งตัดแบ่ง APP ออกเป็นชิ้นส่วนเล็ก ๆ[116] ชิ้นส่วนชิ้นหนึ่งที่เกิดขึ้นจะกลายเป็นเส้นใยแอมีลอยด์บีตา ซึ่งจับตัวเป็นก้อนตกตะกอนหนาแน่นอยู่นอกเซลล์ประสาท เรียกว่า ซีไนล์พลาก (senile plaque)[110][117]

โรคอัลไซเมอร์ยังถือว่าเป็นความผิดปกติของโปรตีนเทา (tauopathy) เนื่องจากการสะสมโปรตีนเทาอย่างผิดปกติ เซลล์ประสาททุกเซลล์จะมีโครงร่างของเซลล์ (cytoskeleton) ซึ่งบางส่วนเกิดจากโครงสร้างที่เรียก ไมโครทิวบูล (microtubule) ไมโครทิวบูลนี้ทำหน้าที่เสมือนรางรถไฟคือเป็นเส้นทางลำเลียงสารอาหารและโมเลกุลจากตัวเซลล์ไปยังปลายแกนประสาทนำออก (axon) และนำกลับ โปรตีนที่ชื่อว่า เทา (tau; Τ) ทำหน้าที่ช่วยให้ไมโครทิวบูลเสถียรหลังเกิดปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชัน จึงเรียกโปรตีนเทาว่าเป็น โปรตีนที่สัมพันธ์กับไมโครทิวบูล (MAP) ในผู้ป่วยอัลไซเมอร์ โปรตีนเทาจะเกิดการเปลี่ยนแปลงทางเคมี คือมีปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชั่นมากกว่าปกติ ทำให้โปรตีนจับคู่กันเกิดเป็น นิวโรไฟบริลลารีแทงเกิล (neurofibrillary tangle) และรบกวนระบบการขนส่งของเซลล์ประสาท[118] โปรตีนเทาที่มีพยาธิสภาพสามารถทำให้เซลล์ประสาทตายได้จากการเสียการกำกับแทรนส์โพเซเบิลเอลิมันต์ (transposable element)[119]

กลไกการเกิดโรค

ยังไม่ทราบว่าการผลิตและการสะสมเพปไทด์แอมีลอยด์ทำให้เกิดพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ได้อย่างไรแน่ชัด[120] สมมติฐานแอมีลอยด์แต่เดิมชี้ว่าการสะสมเพปไทด์แอมีลอยด์เป็นเหตุการณ์ศูนย์กลางที่กระตุ้นให้เกิดความเสื่อมของเซลล์ประสาท การสะสมของกลุ่มเส้นใยแอมีลอยด์ซึ่งเชื่อว่าแอมิลอยด์แบบเป็นพิษที่ทำให้รบกวนภาวะธำรงดุลของไอออนแคลเซียมของเซลล์ ชักนำให้เกิดการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้หรืออะพอพโทซิส (apoptosis)[121] นอกจากนี้ยังเป็นที่ทราบกันว่า Aβ เกิดขึ้นอย่างจำเพาะภายในไมโทคอนเดรียในเซลล์ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ ซึ่งไปยับยั้งการทำงานของเอนไซม์บางตัวและการใช้กลูโคสของเซลล์ประสาท[122]

กระบวนการอักเสบและไซโตไคน์ต่าง ๆ อาจมีบทบาทในพยาธิสภาพของโรคอัลไซเมอร์ด้วย การอักเสบเป็นสารส่อทั่วไปของความเสียหายต่อเนื้อเยื่อในโรคต่าง ๆ และอาจเป็นผลจากความเสียหายต่อเนื้อเยื่อในโรคอัลไซเมอร์หรือเป็นสารส่อของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน[123] มีหลักฐานอันตรกิริยาอย่างเข้มระหว่างเซลล์ประสาทกับกลไกภูมิคุ้มกันในสมองเพิ่มขึ้น โรคอ้วนและการอักเสบทั่วร่างอาจรบกวนกระบวนการภูมิคุ้มกันซึ่งส่งเสริมการลุกลามของอัลไซเมอร์[124]

นอกจากนี้ยังมีการอธิบายการเปลี่ยนแปลงการกระจายของแฟกเตอร์บำรุงสมองต่าง ๆ และการแสดงตัวรับของแฟกเตอร์เหล่านี้อย่าง brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ในโรคอัลไซเมอร์ด้วย[125][126]